SiNAPSA, sobota, 4. december 2021

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Migrena: starodavna bolezen, sodobni pristopi k zdravljenju

Eva Koban, Lina Savšek

Migreno pogosto opredeljujemo kot bolezen sodobnega časa, saj je eden pogostejših sprožilnih dejavnikov stres. Pa vendar prve dokumentirane zapise o glavobolu najdemo že v zapisih Sumercev, nastalih pred 6000 leti. Glavobol s pridruženo slabostjo in bruhanjem so opisali v egipčanskih papirusih pred 3500 leti. Hipokrat (460–380 pr. n. št.) je prvi v zgodovini opisal značilnosti migrene (vidna avra, ki ji sledi glavobol, bruhanje) in jo opredelil kot bolezen. Pred njim so namreč glavobole pripisovali božanski volji. Prve opise nekaterih sprožilnih dejavnikov za migreno je prispeval Celsus (25 pr. n. št.-50 n. št.).1

Zdravljenje je skozi zgodovino temeljilo na tedanjem obstoječem patofiziološkem modelu. V preteklosti so za zdravljenje uporabljali številne pristope, od magičnih postopkov do kirurških tehnik. Žal so podatki o uspešnosti posameznih načinov zdravljenja iz zgodovinskih zapisov pomanjkljivi. Tabela 1 prikazuje različne nefarmakološke metode zdravljenja glavobolov (vključno z migreno) od dobe Hipokrata (4. stol. pr. n. št.) do 21. stoletja 2 3.

Tabela 1
Tabela 1: Nefarmakološke metode zdravljenja glavobolov (vključno z migreno), povezanih z glavobolom, od 4. stoletja pr. n. št. do 21. stoletja 3

Značilnosti migrenskega napada

Za migreno so značilni ponavljajoči se napadi glavobolov, ki trajajo od nekaj ur do nekaj dni. Štiri faze migrenskega glavobola, ki si običajno sledijo, so prodrom, avra, glavobol in postdrom.

Najpogostejši prodromalni simptomi, ki se pojavijo nekaj ur pred glavobolom, so utrujenost, razdražljivost, motnja koncentracije, zehanje, spremembe razpoloženja, močna želja po določeni vrsti hrane, zaprtje 4.

Avra je žariščni nevrološki simptom, ki se razvije postopoma, traja do 1 ure in popolnoma izzveni. Pojavi se večinoma pred glavobolom, lahko pa se prekriva s fazo glavobola. Avra najpogosteje zajema vidne simptome (svetle črte, linije, predmeti), redkeje pa se pojavljajo senzibilitetni, jezikovni, motorični simptomi in simptomi možganskega debla 5.

Migrenski glavobol je običajno enostranski, utripajoč in se intenzivira v nekaj urah. Glavobolu so pridruženi tudi avtonomni znaki: slabost in bruhanje, preobčutljivost za svetlobo, zvok in vonj 6 7. Pri večini ljudi fazi glavobola sledi faza postdroma, za katero so značilni simptomi, ki so prisotni že v fazi prodroma: utrujenost, oslabelost, kognitivne težave, spremembe razpoloženja 4.

Epidemiologija

Migrena je pogosta in onesposabljajoča motnja osrednjega živčnega sistema. Prevalenca migrene v odrasli populaciji je v Evropi ocenjena na 15% 8. Med aktivnim prebivalstvom (15–49 let) zaseda 2. mesto na lestvici let življenja z invalidnostjo 9. Ženske obolevajo za migreno trikrat pogosteje kot moški 10.

Migrena ostaja kljub razširjenosti in posrednem velikem finančnem bremenu za družbo slabo prepoznana in obravnavana. Večina obravnav poteka na primarni ravni, redki so deležni obravnave s strani specialista za glavobole 11.

Klasifikacija

Diagnoza migrene temelji na anamnezi, nevrološkem pregledu in izpolnitvi diagnostičnih kriterijev 12.

Dva glavna podtipa migrene, ki nista medsebojno izključujoča, sta migrena z avro in migrena brez avre. Večina bolnikov, ki ima migreno z avro, ima tudi napade migrene brez avre 13.

Diagnozo migrene brez avre postavimo, ko najmanj pet migrenskih napadov izpolnjuje kriterije A–C in jih ne moremo pojasniti z drugo diagnozo 12:

A. trajanje 4–72 ur,

B. veljata dve ali več značilnosti: enostranski glavobol, pulzirajoči tip bolečine, zmerna do huda intenzivnost bolečine, poslabšanje glavobola ob fizični aktivnosti ali izogibanje le-tej in

C. pridruženi so slabost z/brez bruhanja in/ali fotofobija in fonofobija.

Diagnostični kriteriji za postavitev diagnoze migrena z avro zahtevajo, da je imel bolnik najmanj 2 migrenska napada, ki sta izpolnjevala kriterija A in B in se ju ne da pojasniti z drugo diagnozo 12:

A. Pojav enega ali več popolnoma reverzibilnih simptomov avre (vidni, senzibilitetni, govorni/jezikovni, motorični, simptomi možganskega debla ali retinalni simptomi)

B. Veljajo najmanj tri od sledečih šestih značilnosti:

a. prisoten namanj en simptom avre, ki se širi postopno v času, daljšem od 5 minut,

b. prisotna sta dva ali več simptomov avre, ki se vrstijo en za drugim,

c. vsak posamezni simptom avre traja 5–60 minut,

d. najmanj en simptom avre je enostranski,

e. pri najmanj enem simptomu avre gre za pozitiven nevrološki izpad,

f. avro spremlja glavobol ali pa se pojavi znotraj 60 minut po koncu avre.

Glede na pogostost pojavljanja migrenskih napadov ločimo epizodično migreno in kronično migreno (KM). O KM govorimo, kadar se glavobol (migrenskega ali tenzijskega tipa) pri bolniku, ki je imel doslej vsaj 5 napadov migrene brez ali z avro, pojavlja vsaj 15 dni mesečno v najmanj 3 zaporednih mesecih. Ti glavoboli morajo vsaj v 8 dneh mesečno izpolnjevati kriterije za migreno z avro ali brez avre oziroma gre za glavobole, ki jih bolniki ob nastopu prepoznajo kot migreno ter prekinejo z zaužitjem triptanov 12.

Prevalenca KM je ocenjena na 0,5–5% 14. Pri posamezniku lahko v daljšem časovnem obdobju pogostnost glavobolnih dni niha, kar imenujemo individualna fluktuacija 14. Tako vsako leto približno 3% bolnikov z migrenskimi napadi razvije KM. Transformacija migrene je možna tudi v drugo smer; v obdobju dveh let 26% bolnikov s KM ne izpolnjuje več kriterijev za KM. Dejavniki tveganja za transformacijo v KM so prekomerna uporaba protibolečinskih zdravil, nezadostna obravnava bolečine in pridružena psihiatrična obolenja 15.

Patofiziologija migrene

Pretekla desetletja raziskav so pripomogla k boljšemu razumevanju patofiziologije in terapije migrene. O kompleksnosti migrene govorita tako večfaktorski izvor kot tudi prodromalna simptomatika 16.

Klinične raziskave so potrdile širok spekter notranjih in zunanjih sprožilcev migrene: stradanje, premenstrualno obdobje, obdobje po stresnem dogodku, nizek barometrični pritisk 17.

Raziskave na dvojčkih in populacijsko zastavljene raziskave nakazujejo, da je migrena brez avre multifaktorska motnja, povzročena s kombinacijo genetskih in okoljskih dejavnikov 16.

Žilna teorija izvora glavobola je srž nasprotujočih si mnenj že desetletja. Trenutno veljavno prepričanje o patofiziološkem mehanizmu je, da gre pri migrenskem napadu za vpletenost več dejavnikov: intrakranialne arterijske dilatacije, ponavljajoče se aktivacije in senzitizacije trigeminovaskularne poti (z modulacijo poti s strani možganskega debla, hipotalamusa in možganske skorje) ter posledičnimi strukturnimi in funkcionalnimi spremembami pri genetsko dovzetnih posameznikih 16.

Vse bolj je prepoznana vloga hipotalamusa, ki je aktiviran tako med prodromalno fazo kot tudi med fazo glavobola. Faze migrenskega napada namreč spremljajo raznoliki simptomi, ki kažejo na vpletenost hipotalamusa (spremenjena regulacija apetita, ravnovesja telesnih tekočin, nociceptivnega procesiranja ter vzorca budnosti in spanja) 16.

Pojav, s katerim povezujejo nastanek avre, je val kortikalne depresije (angl. cortical spreading depression, CSD). CSD je napredujoč val depolarizacije nevronov, ki se širi po možganski skorji 18. Mnenja o tem, ali avra tudi dejansko sproži migrenski napad in po katerem mehanizmu, so deljena 16. Po eni od hipotez naj bi v primeru migrene brez avre šlo za pojav CSD v subkortikalnih predelih možgan, ki ostane klinično tih (asimptomatski). Temu pa nasprotuje raziskava, pri kateri je tonabersat (učinkovina, ki inhibira CSD) pomembno zmanjšal pojavnost avre, ne pa tudi migrenskih napadov brez avre 19.

Za razliko do sedaj še nedokončno poznanih patofizioloških mehanizmov, ki so vpleteni pri migreni, pa so bolečinske poti za področje glave razmeroma dobro poznane. Aferentni živčni končiči, ki izhajajo iz trigeminalnega ganglija, oživčujejo skoraj vse kranialne strukture, vključujoč intrakranialne in ekstrakranialne strukture glave in obraza. Okcipitalna področja so oživčena s cervikalnimi aferentnimi končiči, ki izhajajo iz zgornjega cervikalnega dorzalnega ganglija 16. V aferentnih živčnih vlaknih prevladujejo vazoaktivni nevropeptidi, kot sta substanca P in peptid, povezan z genom za kalcitonin (angl. calcitonin gene related peptide, CGRP). Aferentna živčna vlakna tvorijo sinapse z nevroni drugega reda trigeminotalamične poti v trigeminocervikalnem kompleksu. Iz trigeminocervikalnega kompleksa se senzorične informacije projicirajo v več ključnih možganskih jeder, glavna pot je do jeder talamusa, pa tudi v podaljšano hrbtenjačo, možgansko deblo in hipotalamus. Talamus predstavlja mesto glavne multimodalne senzorične integracije. Trigeminovaskularni sistem, ki procesira bolečino v področju glave, je predmet izrazite modulacije na različnih nivojih, predvsem v področju možganskega debla 16.

Prijemališča zdravil

CGRP je v zadnjem času tarča številnih novih zdravil. Gepanti so antagonisti receptorja CGRP, katerih raziskave so po začetnih obetavnih rezultatih prehodno opustili zaradi hepatotoksičnosti, leta 2019 pa je Agencija za hrano in zdravila (angl. Food and Drug Administration, FDA) odobrila ubrogepant in leta 2020 rimegepant kot akutni abortivni zdravili za migrenski napad. Trenutno še potekajo študije atogepanta za namen preventivne terapije 9.

Med novejšimi preventivnimi zdravili so monoklonska protitelesa proti CGRP ali njegovemu receptorju. Protitelesa se vežejo na peptid ali na receptor za peptid in s tem onemogočajo povezavo CGRP z receptorjem. Do danes so za epizodično in kronično migreno odobrena štiri biološka zdravila: erenumab, fremanezumab, galkanezumab, odobreni s strani FDA in EMA (angl. European Medicine Agency) za uporabo v ZDA in EU, in eptinezumab, odobren s strani FDA za uporabo v ZDA. Erenumab je protitelo proti receptorju CGRP, galkanezumab, fremanezumab in eptinezumab pa so protitelesa proti molekuli CGRP 9.

Vloga serotonina pri nastanku migrene ostaja zaenkrat nejasna kljub učinkovitosti triptanov pri migrenskih napadih, ki aktivirajo serotoninske receptorje 20. Ergotamini (ki se zaradi vazokonstriktornega učinka v našem okolju praktično ne uporabljajo več) in triptani so agonisti serotoninskih receptorjev 5-HT1B in 5-HT1D/1F. Triptani z vezavo na receptorje 5-HT1D/1F in 5-HT1B povzročijo inhibicijo prevajanja nevronskega impulza in s tem verjetno modulirajo prevajanje bolečinskega signala, hkrati pa vezava na receptorje 5-HT1B lahko povzroči tudi vazokonstrikcijo, zato je uporaba triptanov odsvetovana pri bolnikih z dejavniki tveganja za kardiovaskularne zaplete 9 21. Triptani imajo poleg tega tudi različno selektivnost za serotoninske receptorje in različen razpolovni čas, kar vpliva na način njihove uporabe. Trenutno potekajo tudi raziskave na področju ditanov, ki se vežejo le na serotoninske receptorje 5-HT1F in nimajo vazokonstriktornih lastnosti. Lasmiditan je bil prva takšna učinkovina, odobrena za akutno zdravljenje migrenskega napada s strani FDA leta 2018, medtem ko v Evropi tovrstnih učinkovin še nimamo 9.

Zdravljenje

Prva (in verjetno najpomembnejša) preventivna ukrepa pred migrenskimi glavoboli sta sprememba življenjskega sloga in izogibanje sprožilcem migrene 22. Zaradi velikega vpliva migrene na kakovost življenja pa sta na mestu tudi ustrezno akutno zdravljenje migrenskega napada ter uvedba preventivne terapije, v kolikor zanjo obstajajo indikacije.

1) Akutno/abortivno zdravljenje migrenskih napadov

Kljub širokemu naboru možnosti zdravljenja migrene ostaja večina bolnikov nezadovoljnih z akutnim zdravljenjem. Zdravila prvega izbora so enostavni analgetiki in triptani. V tabeli 2 so prikazana priporočila za stopenjsko obravnavo akutnih migrenskih napadov. Za optimalni učinek je potrebno upoštevati farmakodinamične lastnosti zdravil (razpolovni čas, čas do učinka, čas do maksimalne koncentracije zdravila v krvi), pot administracije zdravila (peroralno, podkožno, …) in nenazadnje želje bolnika 23.

Tabela 2
Tabela 2: Prikaz stopenjskega zdravljenja akutnih napadov migrenskega glavobola 23

2) Preventivno zdravljenje migrenskih napadov

Cilj preventivne terapije je zmanjšati frekvenco, jakost in trajanje napadov, izboljšati odziv na zdravljenje akutnih napadov ter izboljšati funkcioniranje in kakovost življenja bolnikov 23.

Preventivno zdravljenje bolnikom svetujemo v primerih, ko:

  • ima bolnik 4 ali več migrenske dni mesečno,

  • bolniki napade opišejo kot neznosne oz. migrena pomembno vpliva na vsakdanje aktivnosti kljub akutnemu zdravljenju,

  • so prisotne kontraindikacije, neuspešnost ali prekomerno jemanje zdravil za akutno zdravljenje,

  • so prisotni pomembni stranski učinki akutnega zdravljenja,

  • si bolnik želi tovrstno zdravljenje,

  • so prisotne redke oblike migrene, kot so hemiplegična migrena, bazilarna migrena, migrena s podaljšano avro ali migrenski infarkt 23.

V prvi vrsti za preventivno zdravljenje migrenskih napadov uporabljamo (po abecednem vrstnem redu): amitriptilin, beta-blokatorje, kandesartan, koencim Q10, kognitivno-vedenjsko terapijo, magnezij, onabotulin toksin A, relaksacijsko terapijo, riboflavin, terapijo z integracijo metode biofeedback in topiramat 24.

Neželeni stranski učinki omejujejo uporabo in vplivajo na učinkovitost terapije. Glede na rezultate raziskave o uporabi peroralnih preventivnih zdravil sta adherenca in vztrajnost jemanja pri bolnikih z migrenskimi glavoboli slaba. Vztrajnost jemanja peroralnih preventivnih zdravil se po 12 mesecih zdravljenja giblje med 7% do 55% 10.

Uporaba onabotulin toksina A je po priporočilih Evropskega združenja za glavobol od leta 2018 indicirana pri bolnikih s KM, pri katerih je zdravljenje z dvema ali tremi preventivnimi zdravili odpovedalo. Onabotulin toksin A se aplicira lokalno intramuskularno v mišice vratu in glave. Patofiziološki mehanizem delovanja nevrotoksina naj bi vključeval inhibicijo sproščanja nociceptivnih mediatorjev (substanca P, CGRP, glutamat) 13 23.

Prednosti monoklonskih protiteles so tarčna specifičnost, kar zmanjša možnost interakcij z drugimi zdravili, dolg razpolovni čas, in aplikacija, saj so zaradi svoje velikosti aplicirana parenteralno (intravenozno, podkožno, intramuskularno) 9. Glede na smernice EMA je pogoj za predpis monoklonskih protiteles proti CGRP ali njegovemu receptorju za epizodično ali kronično migreno neuspešnost vsaj dveh predhodno uporabljenih profilaktičnih zdravil ali obstoj kontraindikacij poskus profilaktičnega zdravljenja zaradi komorbidnosti, neželenih učinkov ali slabe kompliance 25.

Tabela 3
Tabela 3: Priporočila Evropskega združenja za glavobol za uporabo monoklonskih protiteles proti peptidu, povezanim z genom kalcitonina (CGRP mPt), ali njegovemu receptorju za preprečevanje epizodne in kronične migrene 25

Zaključek

Migrena postaja v zadnjih letih vse bolj prepoznana kot ena najpogostejših in onesposabljajočih nevroloških motenj. Zaradi vse boljše prepoznave, več nasprotujočih si teorij o patofizioloških mehanizmih pa tudi suboptimalne obravnave bolnikov z migreno smo bili v zadnjih letih priča razmahu na področju raziskovalnega dela. Novoodkrita tarčna mesta in učinkovine, ki nanje delujejo, obljubljajo boljšo oskrbo bolnikov z migreno, tudi pri tistih, pri katerih sta bili uporaba triptanov in obstoječih preventivnih zdravil omejeni ali odsvetovani zaradi pridruženih obolenj.

    ___
  1. Rose FC. The history of migraine from Mesopotamian to Medieval times. Cephalalgia. 1995;15(15 S):1-3. doi:10.1111/j.1468-2982.1995.tb00040.x 

  2. Karenberg A, Leitz C. Headache in magical and medical papyri of Ancient Egypt. Cephalalgia. 2001;21(9):911-916. doi:10.1046/j.1468-2982.2001.00274.x 

  3. Koehler PJ, Boes CJ. A history of non-drug treatment in headache, particularly migraine. Brain. 2010;133(8):2489-2500. doi:10.1093/brain/awq170 

  4. Charles A. The evolution of a migraine attack - A review of recent evidence. Headache. 2013;53(2):413-419. doi:10.1111/head.12026 

  5. Kissoon NR, Cutrer FM. Aura and Other Neurologic Dysfunction in or with Migraine. Headache. 2017;57(7):1179-1194. doi:10.1111/head.13101 

  6. Noseda R, Burstein R. Migraine pathophysiology: Anatomy of the trigeminovascular pathway and associated neurological symptoms, cortical spreading depression, sensitization, and modulation of pain. Pain. 2013;154(SUPPL. 1). doi:10.1016/j.pain.2013.07.021 

  7. Steiner TJ, Jensen R, Katsarava Z, et al. Aids to Management of Headache Disorders in Primary Care (2nd Edition): On Behalf of the European Headache Federation and Lifting the Burden: The Global Campaign against Headache. Vol 20. The Journal of Headache and Pain; 2019. doi:10.1186/s10194-018-0899-2 

  8. Stovner LJ, Andree C. Prevalence of headache in Europe: A review for the Eurolight project. J Headache Pain. 2010;11(4):289-299. doi:10.1007/s10194-010-0217-0 

  9. Ceriani CEJ, Wilhour DA, Silberstein SD. Novel Medications for the Treatment of Migraine. Headache. 2019;59(9):1597-1608. doi:10.1111/head.13661 

  10. Hepp Z, Bloudek LM, Varon SF. Systematic review of migraine prophylaxis adherence and persistence. J Manag Care Pharm. 2014;20(1):22-33. doi:10.18553/jmcp.2014.20.1.22 

  11. Katsarava Z, Mania M, Lampl C, Herberhold J, Steiner TJ. Poor medical care for people with migraine in Europe – evidence from the Eurolight study. J Headache Pain. 2018;19(1):1-9. doi:10.1186/s10194-018-0839-1 

  12. Olesen J. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38(1):1-211. doi:10.1177/0333102417738202 

  13. Silberstein SD. Episodic and Chronic Migraine Headache: Breaking Down Barriers to Optimal Treatment and Prevention. Headache J Head Face Pain. 2015;55:99-102. doi:10.1111/head.12505 

  14. Agostoni EC, Barbanti P, Calabresi P, et al. Current and emerging evidence-based treatment options in chronic migraine: A narrative review. J Headache Pain. 2019;20(1). doi:10.1186/s10194-019-1038-4 

  15. Su M, Yu S. Chronic migraine: A process of dysmodulation and sensitization. Mol Pain. 2018;14. doi:10.1177/1744806918767697 

  16. Goadsby PJ, Holland PR. An Update: Pathophysiology of Migraine. Neurol Clin. 2019;37(4):651-671. doi:10.1016/j.ncl.2019.07.008 

  17. Marmura MJ. Triggers , Protectors , and Predictors in Episodic Migraine How Accurate Are Patients in Reporting Which Triggers Are Most Prevalent in Episodic. Published online 2018. 

  18. Charles A. Advances in the Basic and Clinical Science of Migraine. Published online 2009:491-498. doi:10.1002/ana.21691 

  19. Vgontzas A, Burch R. Episodic Migraine With and Without Aura: Key Differences and Implications for Pathophysiology, Management, and Assessing Risks. Curr Pain Headache Rep. 2018;22(12). doi:10.1007/s11916-018-0735-z 

  20. Deen M, Christensen CE, Hougaard A, Hansen HD, Knudsen GM, Ashina M. Serotonergic mechanisms in the migraine brain - A systematic review. Cephalalgia. 2017;37(3):251-264. doi:10.1177/0333102416640501 

  21. Pringsheim T, Davenport WJ, Marmura MJ, Schwedt TJ, Silberstein S. Views and Perspectives How to Apply the AHS Evidence Assessment of the Acute Treatment of Migraine in Adults to Your Patient With Migraine. Published online 2016:1194-1200. doi:10.1111/head.12870 

  22. Woldeamanuel YW. The impact of regular lifestyle behavior in migraine : a prevalence case – referent study. J Neurol. 2016;263(4):669-676. doi:10.1007/s00415-016-8031-5 

  23. Žvan B, Zaletel M, Zupan M, eds. Glavobol 2019. Ljubljana: Društvo za preprečevanje možganskih in žilnih bolezni, 2019: pp. 1-239. 

  24. Schwedt TJ. Preventive Therapy of Migraine. Continuum (Minneap Minn). 2018 Aug;24(4,Headache):1052-1065. doi: 10.1212/CON.0000000000000635. 

  25. Mikol DD, Snellman J. Letter to the editor: European headache federation guidelines on the use of monoclonal antibodies acting on the calcitonin gene-related peptide or its receptor for migraine prevention. J Headache Pain. 2019;20(1):67. doi:10.1186/s10194-019-0994-z 

Eva Koban, dr. med., specializantka nevrologije1
asist. Lina Savšek, dr. med., specialistka nevrologije1
1Nevrološki oddelek, Splošna bolnišnica Celje

Recenzentka:
prim. prof. dr. Bojana Žvan, dr. med., višja svetnica, FESO, specialist nevrologije
Nevrološka klinika, UKC