Parkinsonova bolezen (PB) je druga najpogostejša nevrodegenerativna bolezen, za Alzheimerjevo boleznijo na prvem mestu. V zadnjih letih so pritegnile pozornost razlike med spoloma pri nevroloških boleznih. Razlike so prisotne v prevalenci bolezni, kliničnih simptomih, odgovoru na zdravljenje in v izidu bolezni. Posledično je spol sedaj prepoznan kot pomemben dejavnik klinične in demografske heterogenosti PB. Poznati raznolikost bolezni pomeni razumeti patogenezo bolezni in bi pomenilo korak bližje k posamezniku prilagojeni terapiji.

V Sloveniji imamo 7000 pacientov s Parkinsonovo boleznijo, v svetu število naraste na 6,3 milijone ¹. Glavna patološka značilnost bolezni je izguba dopaminskih nevronov v predelu črnega jedra (substantia nigra, SN) in posledično upad koncentracije dopamina v striatumu.

Slika 1. Dopaminska nigrostriatalna pot: telesa dopaminskih nevronov ležijo v substantii nigri in njihovi aksoni se raztezajo v striatum. Vir: WIkimedia Commons.

Najznačilnejši motorični znaki bolezni so tremor, rigidnost, bradikinezija ali hipokinezija in posturalna nestabilnost ². Že pred nastopom motoričnih simptomov so lahko prisotni tudi nemotorični simptomi bolezni, kot so depresija, kognitivne motnje, motnje v avtonomnih funkcijah in težave s spanjem ³. Vse bolj prihajajo v ospredje opažanja, da je PB zelo raznolika bolezen. Različna je prisotnost motoričnih in nemotoričnih simptomov med pacienti, hitrost napredovanja bolezni in nastanek zapletov motoričnih simptomov ob zdravljenju z dopaminergičnimi zdravili ^{4 5 6}. Heterogenost bolezni bi lahko bila posledica genetskih dejavnikov, izpostavljenosti dejavnikom okolja, prisotnosti pridružene druge možganske patologije ali razlik v zmožnosti kompenzacije bolezni pri prizadetih posameznikih ⁵.

Kot pomemben dejavnik zgoraj omenjenih razlik je sedaj prepoznan tudi spol pacienta. Razlike so prisotne v prevalenci bolezni, kliničnih simptomih, odgovoru na zdravljenje in v izidu bolezni ⁷. Epidemiološke študije so večkrat pokazale, da sta tako prevalenca kot incidenca PB 1,5-krat do 2-krat višji pri moških kot pri ženskah ⁸. Razmerje incidence moških napram ženskam se z leti zmanjšuje ^{9 10}. Dodatno so nekatere raziskave pokazale, da so ob nastopu prvih simptomov bolezni ženske v povprečju dve leti starejše od moških ¹¹. Ob postavitvi diagnoze so ženske po klinični lestvici Združena ocenjevalna lestvica za Parkinsonovo bolezen (ang. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS) motorično manj prizadete kot moški ¹². Vse to nakazuje, da so morda ženske v začetku bolezni bolj zaščitene ali pa bolje kompenzirajo izgubo dopaminskih nevronov kot moški. Z metodo SPECT (ang. single photon emission computer tomography), kjer je izmerjena raven dopamina v nigrostriatalnih sinapsah, so ugotovili, da imajo ženske v zgodnji fazi bolezni višjo koncentracijo dopamina v striatumu kot moški. Večja zaloga dopamina bi morda lahko razložila, zakaj pri ženskah bolezen nastopi kasneje. Zanimivo je, da kljub manjši incidenci in kasnejšemu nastopu bolezni pri ženskah bolezen nato napreduje enako hitro pri obeh spolih ¹¹.

Razlike v klinični sliki so tako na področju motoričnih kot nemotoričnih simptomov in znakov. Tremor naj bi se kot prvi motorični simptom pogosteje pojavljal pri ženskah ¹¹, medtem ko pri moških prevladuje rigidnost ^{13 14}. Pri ženskah so pogostejši depresija, utrujenost, živčnost, občutki žalosti, zaprtje in občutek nemirnih nog ^{15 16}. Po drugi strani so motnja spanja v fazi REM, slinjenje in seksualne motnje značilnejše za moške paciente ^{17 18}. Ženske naj bi po dolgotrajni terapiji z levodopo razvile občutno hujše oblike z levodopo povzročenih diskinezij ¹⁵, vendar bi to lahko bila posledica enakega odmerka zdravil kljub v povprečju nižji telesni teži žensk ¹⁹. Drugi vzrok bi lahko bil tudi različen metabolizem dopamina glede na spol. Spol namreč znano vpliva na farmakokinetiko in farmakodinamiko dopaminergičnih zdravil ²⁰.

Ker klinične študije namigujejo na zaščitni učinek estradiola v predklinični fazi bolezni oziroma v njeni zgodnji obliki, je vse več študij osredotočenih na hormonski status žensk. Ženske z obojestransko odstranitvijo jajčnikov pred naravnim nastopom menopavze naj bi imele povečano tveganje za nastanek PB ^{21 22}, medtem ko sta večje število rojenih otrok in kasnejši nastop menopavze povezani s kasnejšim nastopom bolezni ¹¹. Z estrogensko nadomestno hormonsko terapijo so skušali tudi vplivati na simptome v zgodnji fazi PB. Dodatek estradiola naj bi ublažil simptome PB v začetni fazi ^{21 23}, prenehanje terapije pa naj bi vodilo v poslabšanje klinične slike ²⁴. Druge študije niso pokazale prepričljivih rezultatov ^{25 26}. Težava prej omenjenih študij je, da so opravljene na majhnem številu pacientov in s kratkim časom izpostavljenosti apliciranim spolnim hormonom.

Podobno kot v kliničnih študijah se tudi na predklinični stopnji nakazuje, da so ženske morda bolj zaščitene ali pa bolje kompenzirajo propad nevronov v začetni fazi bolezni. Raziskave na predklinični ravni so bile narejene na živalskih modelih Parkinsonove bolezni. Najpogostejši izmed njih je t. i. 6-OHDA model PB, kjer dosežemo uničenje nevronov z injiciranjem toksičnega 6-hidroksidopamina (6-OHDA). Ta uniči dopaminske nevrone v SN in s tem zmanjša koncentracijo dopamina v striatumu ²⁷. Gillies s sodelavci je v več študijah na podganjih modelih PB prišla do zaključka, da ob enaki dozi 6-OHDA ta povzroči večjo izgubo dopamina v striatumu pri samcih kot pri samicah ^{28 29 30}. Zanimivo pa so te razlike izražene le do izgube približno 60 % dopaminskih nevronov v SN, pri večjem deležu uničenja nevronov pa razlik v količini dopamina v striatumu med spoloma ni bilo več ^{29 30 31}.

Ali je vzrok spolnim razlikam estradiol, so ugotavljali z izpostavljenostjo različnim ravnem spolnih hormonov. Izguba dopamina pri samicah, ki so pred aplikacijo 6-OHDA prestale še dodatno obojestransko odstranitev jajčnikov, je bila večja kot pri ostalih samicah. Učinek odstranitve jajčnikov oziroma večji upad dopamina so izničili, če so pred aplikacijo prvi skupini samic dodali estradiol ^{28 32}. Izguba dopamina je odvisna tudi od faze menstrualnega ciklusa. 6-OHDA namreč povzroči manjšo izgubo dopamina v striatumu, če ga apliciramo v času proestrusa, ko je raven estradiola najvišja, v primerjavi z diestrusom, ko je raven hormona najnižja ³³.

Obratno pa je obojestranska odstranitev testisov pri samcih pred aplikacijo 6-OHDA povzročila manjšo izgubo dopamina v striatumu kot pri ostalih samcih ²⁸. Višja raven testosterona zmanjša količino dopamina šele po tem, ko ga aromataze pretvorijo v estradiol. Učinek estradiola torej ni univerzalen, ampak je njegova zaščitna ali škodljiva vloga odvisna od samega spola ³¹.

Pričakovali bi, da je vsebnost dopamina v striatumu sorazmerna z izgubo dopaminskih nevronov v SN. Kljub razlikam v koncentraciji dopamina v striatumu niso našli razlik v preživetju dopaminskih nevronov med spoloma ^{30 34}. Možna razlaga je, da samice veliko bolje kompenzirajo izgubo dopaminskih nevronov kot samci. Sposobnost kompenzacije možganov je dobro znana, saj naj bi ravno to pojasnjevalo, zakaj se simptomi PB izrazijo šele ob propadu 60 % dopaminskih nevronov oziroma ko pade raven striatalnega dopamina na 20 % začetne vrednosti ^{35 36}.

Sam mehanizem hormonske zaščite ali kompenzacije še ni razjasnjen. Ena izmed verjetnih hipotez je, da estradiol zniža koncentracijo dopaminskih transporterjev (DAT) v striatumu. To so transporterji, ki so pomembni za privzem in posledično razgradnjo dopamina, pri čemer pa nastajajo škodljivi prosti kisikovi radikali. Preko njih delujejo tudi različni toksini, kamor spada 6-OHDA. Raven DAT je povečana v fazi diestrusa, ko je raven estradiola najnižja in obratno ³⁰. Teorija bi torej lahko pojasnila, zakaj aplikacija toksina povzroči različno zmanjšanje dopamina glede na fazo menstrualnega ciklusa.

Sam estradiol vpliva tudi na metabolizem dopamina. Pri samicah glodavcev endogeni in eksogeni estradiol poveča tako bazalno kot s kalijem in amfetaminom povzročeno izločanje dopamina v striatumu ^{37 38}. Estradiol tudi poveča reciklažo dopamina in je zmožen v ženskem striatumu bolj znižati koncentracijo DAT kot v moškem ³⁰. Estradiol lahko na dopaminergčno os torej vpliva neposredno ali pa posredno preko drugih sistemov. Eden izmed teh je jedro locus coeruleus. Ta vpliva na raven dopamina preko noradrenergičnega sistema ³⁹. Estradiol pri samicah povečuje izražanje encima tirozin hidroksilaze, ki je udeležen pri sintezi tako dopamina kot noradrenalina. Po drugi strani testosteron pri samcih zavira nastanek tega encima, vendar zopet šele potem, ko se ta z aromatazo pretvori v estradiol ⁴⁰. Slednji podatek je podobna ugotovitev kot pri učinku testosterona na raven striatalnega dopamina pri podganjih samcih.

Prepoznati in ovrednotiti razlike med spoloma pri PB bi bilo koristno tako v klinični oceni in obravnavi bolnika kot pri razumevanju patofizioloških mehanizmov bolezni. Če so razlike med spoloma res povezane z etiologijo, razvojem, prognozo bolezni in/ali z odgovorom na zdravljenje bolezni, potem bi lahko z novim znanjem lažje svetovali pacientom, bolj usmerjeno uporabljali obstoječa zdravila ali razvili personalizirane strategije zdravljenja. Obenem bi morali spol pacientov upoštevati tudi pri bodočih intervencijskih in opazovalnih kliničnih študijah.