Ketamin, sintetiziran leta 1962, je v zadnjih letih pritegnil pozornost zaradi svojega potenciala pri zdravljenju depresije ¹. To je spodbudilo številne raziskave za izboljšanje antidepresivne terapije s ketaminom ^{2 3}. Poleg tega so se nekateri raziskovalci začeli osredotočati na mogoče koristne učinke ketamina pri drugih boleznih in stanjih, kot so Parkinsonova bolezen, možganska kap, multipla skleroza in travmatska poškodba možganov. Prispevek ponuja kratek opis izbranih študij in zadnja znanstvena dognanja o širši terapevtski uporabi ketamina, predvsem iz predklinične smeri.

S- in R-ketamin

Ketamin je antagonist N-metil-D-asparaginskega (NMDA) receptorja, v terapevtskih odmerkih pa deluje tudi na opioidne in sigma receptorje ⁴. Sestavljata ga dva enantiomera, S- in R-ketamin, ki imata nekoliko različne farmakološke lastnosti. S-ketamin se močneje veže na NMDA receptorje in zato povzroča izrazitejše psihoaktivne učinke kot R-ketamin pri enakem odmerku ⁵. Kljub temu pa je S-ketamin boljši anestetik in analgetik, ker so ti učinki povezani z antagonizmom NMDA. S-ketamin je pri tem uspešnejši, kar omogoča uporabo nižjih odmerkov in posledično zmanjša tveganje za neželene stranske učinke, v primerjavi z R-ketaminom, ki pa ga je za dosego enakega terapevtskega učinka treba odmeriti več ^{6 7}. Pri zdravljenju depresije se trenutno uporabljata racemični ketamin (mešanica R- in S-ketamina) ter S-ketamin, vendar so potrebne dodatne raziskave, da bi razumeli, kateri enantiomer je boljši antidepresiv ⁸.

Širjenje uporabe ketamina

Poleg medicinske uporabnosti ketamina kot anestetika, analgetika in antidepresiva predklinični dokazi nakazujejo širok nabor bolezni in stanj, pri katerih bi ketamin lahko pomagal bolnikom, vključno s Parkinsonovo boleznijo, možgansko kapjo, multiplo sklerozo, travmatsko poškodbo možganov in težavami z empatijo.

Študija Fujita in sodelavcev ⁹ je na mišjem modelu Parkinsonove bolezni pokazala, da R- in S-ketamin preprečujeta nevrodegenerativne spremembe dopaminergičnega sistema, pri čemer je bil R-ketamin učinkovitejši. Poleg tega je študija Stopere in sodelavcev ¹⁰ nakazala, da ketamin lahko zmanjša diskinezije, ki jih povzroča levodopa – klasično zdravilo za Parkinsonovo bolezen.

Raziskave dodatno kažejo, da bi R-ketamin lahko izboljšal stanje pri možganski kapi in multipli sklerozi. Študija Xionga in sodelavcev ¹¹ je na mišjem modelu ishemične možganske kapi ugotovila, da R-ketamin, vendar ne S-ketamin, zmanjšuje poškodbe, ki nastanejo zaradi kapi. Wang in sodelavci ¹² pa so ugotovili, da R-ketamin lahko spodbuja remielinizacijo in zmanjšuje demielinizacijo pri mišjem modelu multiple skleroze.

McGowan in sodelavci ¹³ so v predklinični raziskavi pokazali, da ketamin lahko omili kognitivno-čustvene težave po travmatični poškodbi možganov, kar nakazuje njegov potencial za zdravljenje nevropsiholoških motenj pri pacientih s to vrsto poškodbe.

Nazadnje pa je raziskava Hessa in sodelavcev ¹⁴ pokazala, da ketamin pri podganah deluje prosocialno, kar odpira možnosti za njegovo uporabo pri zdravljenju empatije in socialnih težav pri psihiatričnih bolnikih. Vzpodbujanje prosocialnega vedenja bi lahko pomembno prispevalo k izboljšanju kakovosti življenja teh pacientov in omogočilo celovitejši pristop k zdravljenju duševnih motenj.

Pomanjkljivosti predkliničnih raziskav

Pri interpretaciji omenjenih študij je pomembno prepoznati omejitve predkliničnih raziskav, zlasti pri prenosu ugotovitev v klinično prakso, saj med vrstami, kot so glodavci in ljudje, obstajajo pomembne razlike. Na primer, vse predklinične raziskave ^{15 16 17 18}, razen ene ¹⁹, na modelnih glodavcih nakazujejo, da ima R-ketamin večji antidepresivni učinek z manj stranskimi učinki. Na klinični ravni pa primerjalne študije še primanjkujejo in edina s placebom kontrolirana klinična študija R-ketamina kot antidepresiva ni pokazala večje učinkovitosti R-ketamina v primerjavi s placebom ²⁰. To morda nakazuje, da se rezultati predkliničnih raziskav ne prenesejo nujno v klinično populacijo. Posledično je ključno, da se ti rezultati interpretirajo previdno. Vseeno pa je vredno poudariti, da so predklinične študije zelo pomembne, saj ustvarjajo smernice za nadaljnje klinične študije in izboljšujejo njihovo varnost.

Nekaj kliničnih raziskav za širjenje terapevtske uporabe ketamina pa vendarle že obstaja. Carillo in sodelavci ²¹ so v preglednem članku navedli klinične raziskave, ki nakazujejo terapevtski potencial ketamina onkraj anestezije, analgezije in depresije, in sicer za lajšanje migrene, epilepsije, travmatske poškodbe možganov in možganske kapi. Poleg tega Jones in sodelavci ²² ter Ezquerra-Romano in sodelavci ²³ nakazujejo na možnosti uporabe ketamina pri zdravljenju zasvojenosti. Ketamin pridobiva tudi vse večjo vrednost na urgentnih oddelkih zaradi hitrih učinkov pri lajšanju akutnih bolečin in psihiatričnih simptomov, kot so samomorilnost ²⁴.

Prepreke pri uporabi ketamina v terapevtske namene

Poleg terapevtskih učinkov ketamin prinaša tudi nevarnosti. Ena od pomembnih pomanjkljivosti njegove uporabe v kliničnem okolju je potencial za zlorabo in odvisnost, saj velja tudi za psihoaktivno drogo. To vzbuja skrb, da bi lahko bolniki razvili odvisnost od zdravila, zlasti pri uporabi izven nadzorovanega medicinskega okolja ^{25 26}. Prav tako obstajajo zadržki glede varnosti dolgoročne uporabe ketamina v terapevtske namene, saj se pri dolgoročni zlorabi ketamina kognitivne funkcije in duševno zdravje poslabšajo ²⁷.

Zaključek

Ketamin ima širok spekter terapevtskih možnosti, ki presegajo uporabnost v anestetske, analgetične in antidepresivne namene. Kljub obetavnim rezultatom predkliničnih raziskav so potrebne nadaljnje študije za potrditev njegove varnosti in učinkovitosti. Širša uporaba ketamina bi lahko v prihodnosti pomembno vplivala na obravnavo različnih nevroloških in psihiatričnih motenj, s čimer bi pripomogla k izboljšanju kakovosti življenja bolnikov. Vendar pri tem ne smemo pozabiti na nevarnosti, ki jih njegova uporaba prinaša.