Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML) je demielinizacijska bolezen osrednjega živčevja (OŽ) in je najpogostejša klinična manifestacija okužbe centralnega živčnega sistema z virusom JC. Pojavlja se pri osebah z oslabljeno celično imunostjo, večinoma pri bolnikih, okuženih z virusom humane imunske pomanjkljivosti. Klinično se najpogosteje izrazi z napredujočim kognitivnim upadom. Nezdravljena PML ima izrazito progresiven potek, zato je bistvenega pomena čimprejšnja potrditev diagnoze. Zaradi neinvazivnosti in lažje dostopnosti se v ta namen vse pogosteje uporabljajo radiološke slikovne diagnostične metode. Glavno vlogo ima magnetno-resonančno slikanje, s katerim lahko prikažemo demielinizacijska žarišča že v predklinični fazi bolezni. Pri PML so demielinizacijske spremembe značilno asimetrično razporejene v belini možganovine. Nahajajo se predvsem v parietalnem režnju.

Okužba z JC virusom (JCV) je možna z vdihavanjem ali zaužitjem kontaminirane vode. ^{1 2} Pri 85-tih odstotkih odrasle populacije so prisotna protitelesa proti virusu, kar kaže na predhodno asimptomatsko izpostavitev, ali možnost latentne okužbe v sečnem traktu, kostnem mozgu, oziroma vranici. ^{3 4} Reaktivacija JCV in razsoj po krvi v centralnem živčnem sistemu (CŽS) sta posledica zelo oslabljene celične imunosti. ^{3 4} Okužba z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV) je najpogostejši vzrok reaktivacije JCV in je prisotna pri 80tih odstotkih bolnikov s PML.³ Pojavnost PML se je pri teh bolnikih z uvedbo visokoaktivne antiretrovirusne terapije (HAART) nekoliko znižala, izboljšalo se je tudi njihovo preživetje. ^{5 6 7} Drugi vzroki za pojav PML so redki. Med hematološkimi malignimi obolenji (13 odstotkov PML) prevladuje kronična limfatična levkemija, znana je še povezava s Hodgkinovim in ne-Hodgkinovim limfomom⁸. Imunosupresivna terapija pri transplantaciji organov, oziroma zdravljenju avtoimunih bolezni, je vzrok za tri do pet odstotkov obolenj s PML. ^{9 10} V zadnjih letih se je povečala incidenca PML pri bolnikih z multiplo sklerozo, ki jih zdravijo z monoklonskimi protitelesi.^{11 12 13}

Osnovni patološki proces PML je demielinizacija oligodendrocitov. Začne se v posameznih žariščih, ki se nato s postopnim širjenjem in združevanjem spreminjajo v večja demielinizirana področja z možno osrednjo nekrozo.¹⁴ Značilni histopatološki znaki so nabrekli oligodendrociti in astrociti ter blago ali odsotno vnetje. ^{14 15} Klinična slika PML je odvisna od lokalizacije sprememb in je posledično nespecifična. Najpogosteje se izrazi z napredujočim kognitivnim upadom, zmedenostjo in osebnostnimi spremembami. Pridružijo se jim lahko tudi motorični, senzorični in vizualni simptomi ter v 20 odstotkih primerov epileptični napadi.^{16 17}

Specifično zdravljenje PML s protivirusnimi zdravili se ni izkazalo za učinkovito. Za bolnike s HIV se tako predlaga prilagoditev terapije HAART, pri ostalih pa je ključnega pomena čimprejšnja odstranitev imunosupresivnih dejavnikov ¹⁴¹⁸. Nezdravljena PML ima izrazito progresiven potek z 90-odstotno umrljivostjo v prvem letu ¹⁶.

Ob vse večjem številu imunsko oslabljenih oseb je zgodnja diagnoza PML izrednega pomena. Pomagamo si z radiološkimi slikovno-preiskovalnimi metodami, dokazovanjem virusa DNA z verižno reakcijo s polimerazo (PCR) likvorja ter biopsijo možganov. Slednja je sicer najbolj specifična, vendar tudi najbolj invazivna diagnostična metoda ¹⁹. Uporaba PCR je ob uvedbi terapije HAART pri bolnikih s HIV-om izgubila svoj prvotni pomen, saj prihaja, kljub radiološko in klinično jasnim znakom za PML ²⁰, do PCR negativnih rezultatov. Zaradi lažje dostopnosti, hitrosti in neinvazivnosti je vse bolj pomembna vloga radioloških slikovno-preiskovalnih metod, kar potrjujejo tudi najnovejši diagnostični kriteriji ¹⁴. O »zanesljivi PML« govorimo, kadar so, poleg značilnih kliničnih in radioloških znakov, prisotne še značilne histopatološke spremembe, ali dokazan JCV v likvorju. Ob odsotnosti neposrednega prikaza JCV, a prisotnosti klinične slike in značilnih slikovno-radioloških znakov, govorimo o »verjetni PML«.

Radiološka obravnava PML

Slika 1. MR možgan, T2 obtežena sekvenca v transverzalni ravnini: Za PML značilna demielinizacijska sprememba v desnem srednjem cerebelarnem pedunklu (označena z dolgo belo puščico). Sprememba ima obliko polmeseca, je velika in ima zvišan signal. Podobna, manjša sprememba tudi v levem cerebelarnem pedunklu (označena s kratko belo puščico).

Zlati standard med radiološkimi slikovno-preiskovalnimi metodami v obravnavi PML predstavlja magnetno resonančno slikanje (MR). Za PML so značilne asimetrično razporejene demielinizacijske spremembe bele možganovine, ki ležijo obojestransko v različnih delih možganovine. Večje spremembe se med sabo zlivajo. Občasno se temu lahko pridružijo še spremembe v talamusu ali bazalnih jedrih²¹.

Spremembe bele možganovine se najpogosteje nahajajo supratentorialno in sicer v parietalnem, lahko pa tudi frontalnem lobusu ²¹. Demielinizacija se začne na mestu največjega krvnega pretoka, t.j. subkortikalno, v U-vlaknih bele možganovine in je valovitega videza. Z napredovanjem bolezni se spremembe širijo globlje v periventrikularno področje. Subkortikalna lega demielinizacijskih sprememb brez prizadetosti možganske skorje je značilna za PML in nam omogoča razlikovanje le-teh od sprememb bele možganovine pri HIV encefalopatiji in ostalih demielinizacijskih boleznih. PML v zadnji kotanji prizadene srednje cerebelarne pedunkle in priležno belo možganovino ponsa ali malih možganov ²¹ (Slika 1). Hrbtenjača je prizadeta le izjemoma.

Slika 2a. MR možgan, T1 obtežena sekvenca v transverzalni ravnini brez gadolinijevega kontrastnega sredstva: Demielinizacijska sprememba značilna za PML (označena z belo puščico). Sprememba ima znižan signal, leži v beli možganovini globoko pod možgansko skorjo, ki ni bolezensko zajeta.

Slika 2b. MR možgan, T1 obtežena sekvenca v transverzalni ravnini z gadolinijevim kontrastnim sredstvom: Pri PML spremembah po kontrastnem sredstvu ne pride do ojačanja signala.

MR strukturni videz PML demielinizacijskih sprememb

V aktivni fazi bolezni pri MR preiskavi nikoli ne najdemo atrofičnih sprememb možganovine. Na T1 obteženih sekvencah imajo PML demielinizacijske spremembe glede na sivo možganovino značilno znižan signal, ki se z napredkom bolezni ali ponovno uvedbo terapije HAART še znižuje ^{22 23} (Slika 2a). Na predelu demielinizacijske spremembe, kjer se le ta širi, je na T1 obteženi sekvenci lahko prisoten višji signal. Spremenjena intenzivnost je posledica prisotnosti penastih makrofagov ob razpadu mielina ¹⁴. Ker PML demielinizacijske spremembe možganovine niso vnetne in je možgansko-žilna pregrada ohranjena, po dovajanju gadolinijevega kontrastnega sredstva ne pride do obarvanja sprememb (Slika 2b). Na T2 obteženi sekvenci imajo PML demielinizacijske spremembe zvišan signal, kar je še bolj izraženo na FLAIR obteženi sekvenci (sekvenca, ki izniči signal tekočin; ang. “fluid attenuated inversion recovery”). Pomembna MR značilnost PML je izrazito ostra meja med demielinizacijskimi spremembami bele možganovine in priležno možgansko skorjo.

Slika 3a. MR možgan, difuzijsko obtežena sekvenca b=1000 sekvenca v transverzalni ravnini: Zvišan signal PML spremembe v področju korpus kalozuma (označeno z belima puščicama) - omejena difuzija vode.

Slika 3b. MR možgan, difuzijsko obtežena sekvenca b=1000 sekvenca v transverzalni ravnini: Zvišan signal PML spremembe v področju korpus kalozuma (označeno z belima puščicama) - omejena difuzija vode.

MR difuzija PML sprememb

Sprememba signala na difuzijsko poudarjenih slikah (DWI) je odvisna od aktivnosti PML (Slika 3a,b). Nove aktivne spremembe imajo pospešeno difuzijo v osrednjem delu in omejeno difuzijo na napredujočem robu demielinizacijske spremembe ^{24 25}. Omejeno difuzijo na napredujočem robu povzročijo penasti makrofagi, oligodendrociti in astrociti, ki s svojim nabrekanjem utesnjujejo ekstracelularni prostor, t.j. prostor največje možne difuzije ^{26 27}. V osrednjem delu spremembe je ekstracelularni prostor razširjen zaradi propadlih oligodendrocitov in porušene arhitektonike celic, kar omogoča lažjo oz.hitrejšo difuzijo molekul vode ²⁴.

MR spektroskopija

Tovrstno slikanje nam poda informacije o kemični zgradbi oziroma metabolizmu tkiva. Na MR spektroskopiji opazujemo vrhove posameznih kemičnih snovi, ki predstavljajo označevalce za določena tkiva oz. procese. V Tabeli 1 so zbrani tisti, ki so pomembni pri oceni PML.

Za PML je značilen precej znižan vrh NAA, kar kaže na izgubo nevronov v demielinizacijskih spremembah. Nasprotno je holinski vrh zvišan, kar je posledica razpada mielina. Višina vrha mIns je odvisna od stopnje bolezni. V začetni aktivni fazi je vrednost povišana, z umirjanjem bolezni postopoma upada ²⁸.

MR perfuzija

MR perfuzija zaradi neprekrvavljenosti PML sprememb nima diagnostičnega pomena, saj v teh področjih, pričakovano, dobimo znižan krvni pretok in znižan volumen krvi.

Pomen radiološke slikovne diagnostike pri PML

MRI je najbolj občutljiva radiološka slikovno-preiskovalna metoda in se uporablja tako za odkritje predklinične oblike PML kot tudi za spremljanje klinično že razvite bolezni. Aktivnosti demielinizacijskih sprememb najbolje sledimo s FLAIR in DWI obteženimi sekvencami, morebitno prisotnost vnetja pa lahko dokažemo z dodatkom gadolinijevega kontrasta. Normalen MR možganov ob prisotnih nevroloških deficitih izključuje PML kot diagnozo.

Bolezen ima izrazito hitro napredujoči potek in je povezana z visoko umrljivostjo. Za izboljšanje preživetja je odkritje demielinizacijskih sprememb že v predklinični fazi PML ključnega pomena. V ta namen bolnike z visokim tveganjem za PML vse pogosteje spremljamo z rednimi MR preiskavami.