Klinična depresija je resna duševna motnja, ki prizadene ~20% ljudi v svetu in je poglavitni vzrok za dolgotrajno nezmožnost za delo ¹; njeno terapevtsko omejevanje je večinoma neuspešno. Antidepresivi v današnji klinični rabi delujejo predvsem na mono-aminergični sistem, pri katerem je razkorak med hitrim moduliranjem mono-aminskih tarč in antidepresivnim učinkom praviloma dolg – več tednov ². Ketamin, splošni anestetik in psihotomimetik (učinkovina, ki povzroči psihozi podobno stanje), je s hitrim in dolgotrajnim antidepresivnim učinkom vzbudil veliko pozornost v psihiatriji ³. Že ena sama intravenska aplikacija (~40 min) subanestetičnega odmerka ketamina lahko izzove hiter (v ~2 urah) in dolgotrajen (do 2 tedna trajajoč) antidepresivni učinek ³, ki sam po sebi kaže na drugačen molekulski mehanizem delovanja od drugih antidepresivov ⁴.

Ketamin je nekompetitivni antagonist N-metil-D-aspartatnega receptorja (NMDAR). Antidepresivni učinek je skladen z glutamatergično hipotezo o nastanku depresije ⁵, po kateri antagonizem NMDAR vodi v povečano sintezo možganskega nevrotrofičnega dejavnika (BDNF) ⁶, ki posreduje antidepresivni učinek. Drugi antagonisti NMDAR nimajo antidepresivnega učinka ⁷, ⁸, zato ketamin verjetno deluje na dodatne tarče poleg nevronskih NMDAR. Med drugim lahko modulira signalizacijo s sekundarnim prenašalcem cAMP v odsotnosti NMDAR ⁹ in spremeni ekso- ter endocitozo v astrocitih ¹⁰, ¹¹ – najštevilčnejših in heterogenih celicah glije v možganih, ki vzdržujejo homeostazo živčnih prenašalcev (kot so glutamat, GABA, adenozin in noradrenalin ¹²). Zanimivo psihiatrične bolezni sovpadajo z zmanjšanjem števila astrocitov v možganovini in izgubo astrocitne funkcije, ki lahko privede do neravnovesja v homeostazi živčnih prenašalcev in netipičnega procesiranja informacij v živčnih mrežah ¹³, ¹⁴, ¹⁵, ¹⁶, ¹⁷. Na molekulski ravni, so motnje razpoloženja tako lahko povezane s spremenjeno signalizacijo v astrocitih ¹⁸.

Raziskovalci na Medicinski fakulteti Univerze v Ljubljani, biomedicinskem centru Celica in Kemijskem Inštitutu smo zato preučili vpliv ketamina na astrocitno signalizacijo s cAMP. Čeprav je ketamin spodbudil nastanek cAMP, je na elementarno ekso-/endocitozo v astrocitih deloval drugače kot cAMP, zato smo v nadaljevanju ugotavljali njegov vpliv na strukturo astrocitne plazmaleme, katere sprememba lahko vpliva na aktivnost adenilatne ciklaze in poveča [cAMP]i brez aktivacije z G-proteini sklopljenih receptorjev ⁹. Z vizualizacijo s holesterolom obogatenih lipidnih splavov s fluorescentnim peptidom D4 (domena klostridijskega toksina perfringolizina O) smo pokazali, da ketamin izzove hitro prerazporeditev holesterolnih splavov v plazmalemi astrocitov, ne pa tudi v plazmalemi nevronom podobnih celic PC12 in fibroblastov (nevzdražne celice vezivnega tkiva) ¹⁹. Ketamin lahko tako kot amfipatična učinkovina neposredno interagira s plazmalemo ²⁰ in spremeni njeno strukturo, ki se manifestira s spremenjeno porazdelitvijo lipidnih splavov ¹⁹. Ugotovljena sprememba strukture plazmaleme je verjetno posledica spremenjenega uravnavanja zlivanja/cepitve posameznih mešičkov s/od plazmaleme, saj lahko že subanestetični odmerek ketamina stabilizira fuzijsko poro v ozki konfiguraciji, ki zavira popolno odcepitev mešičkov v citosol ¹⁰. Motena dinamika endocitoze tako lahko prispeva k povečanju površinske gostote holesterola v plazmalemi astrocitov (slika 1).

Slika 1. Ketamin izzove povečanje (zelena puščica) znotrajcelične koncentracije sekundarnega prenašalca cAMP ([cAMP]) v astrocitih in stabilizira ozko fuzijsko poro zlitih mešičkov, ki preprečuje (rdeča puščica in dvojna črta) endocitotsko odcepitev od plazmaleme in njihov prehod v citosol. Ketamin hkrati izzove povečanje števila s holesterolom obogatenih območij (zelena puščica) na površini astrocitov, ki omogočijo povečan pretok holesterola k nevronom, kjer igra ključno vlogo pri oblikovanju in ohranjanju sinaps.

S ketaminom izzvano povečanje površinske gostote lipidnih splavov lahko omogoči učinkovitejši pretok holesterola do nevronov. Holesterol je ključnega pomena za sinaptično plastičnost ²¹ in naši rezultati kažejo, da astrociti souravnavajo homeostazo holesterola v centralnem živčnem sistemu. S tem mehanizmom lahko pojasnimo nekatere antidepresivne učinke ketamina. Z raziskavo smo dodatno osvetlili pomen astrocitov kot alternativnih celičnih tarč, primernih za iskanje novih, hitro delujočih antidepresivov.