Možgani so eden najkompleksnejših sistemov v naravi – sestavljeni so iz milijard nevronov, ki med seboj komunicirajo prek še številnejših sinaps. Raziskovanje teh povezav in njihovo strukturiranje v možganski povezovalni zemljevid ali konektom je ključno za razumevanje, kako nastajajo misli, spomini in vedenje. Do zdaj je bil podroben zemljevid možganov na ravni posameznih povezav in celic skoraj nedosegljiv, letos pa je projekt MICrONS prebil to mejo – znanstvenikom je uspelo kartirati kar en kubični milimeter možganske skorje miši in s tem ustvariti najobsežnejši in najnatančnejši zemljevid možganske povezljivosti doslej. Študija je bila objavljena v reviji Nature.

Vpogled v možgansko mrežo

Možganski konektom predstavlja celovit zemljevid vseh nevronskih povezav v živčnem sistemu in je ključen za razumevanje, kako možgani procesirajo informacije. Gre za ambiciozen poskus razumevanja arhitekture misli, spomina in vedenja na ravni povezav med posameznimi celicami. V zadnjem desetletju je projekt Človeški konektom (Human Connectome Project, HCP) začel graditi tovrstne karte pri človeku z uporabo naprednih metod slikanja ¹, o čemer smo že pisali v reviji eSinapsa ². Z njihovimi podatki iz funkcionalnega magnetnoresonančnega slikanja (fMRI) lahko izmerimo možgansko aktivnost na ravni možganskih regij (nekaj kubičnih centimetrov), pri čemer ena taka regija vsebuje milijone nevronov in povezav, medtem ko sedaj projekt MICrONS omogoča izjemno natančno kartiranje povezav pri miših na ravni sinaps in nevronov ³. Takšni podatki so bistveni za odkrivanje mehanizmov, ki vodijo do nevroloških bolezni in disfunkcij in bodo prosto dostopni in na voljo drugim raziskovalcem.

Ne gre le za osupljive številke – 200.000 celic, 500 milijonov sinaps, več kot 4 km aksonskih povezav –, temveč za to, da so raziskovalci prvič povezali funkcijo in strukturo možganskega omrežja v tako obsežnem merilu ³. Miši so med eksperimentom gledale naravne prizore in znane filmske posnetke, medtem ko so znanstveniki s kalcijevim slikanjem beležili aktivnost približno 75.000 nevronov v primarnem vizualnem korteksu in višjih vizualnih predelih. Nato so analizirali isto tkivo z elektronsko mikroskopijo in umetno inteligenco, da so rekonstruirali več kot 200.000 celic in pol milijarde sinaps, vključno s celotnimi dendritičnimi drevesi in aksonskimi projekcijami, ki povezujejo ne le lokalne, ampak tudi medpodročne povezave (Slika 1). Tako so natančno določili, kateri nevroni so bili aktivni in kako so povezani v mrežo, s tem pa pridobili sočasen vpogled v strukturo in funkcijo možganov.

Uporaba živalskega modela

Študija v sklopu projekta MICrONS je bila izvedena na mišjem modelu. Miši so danes ključni laboratorijski živalski model v nevroznanosti, saj delijo številne osnovne funkcionalne lastnosti s človekom. Njihovi možgani, čeprav bistveno manjši, imajo primerljivo organizacijo nevronskih mrež in sinaptičnih pravil. Poleg tega omogočajo eksperimentalne manipulacije in vpoglede, ki pri ljudeh niso izvedljivi – kot je kombinacija snemanja možganske aktivnosti in kasnejše ultravisokoločljive elektronske mikroskopije istega tkiva, kar je ključno za povezovanje delovanja nevronov z njihovo strukturo. Zaradi tega mišji model ostaja nepogrešljiv za razumevanje osnovnih načel delovanja možganov in za razvoj novih terapevtskih pristopov. Pomen laboratorijskih živali pri takšnih prebojnih raziskavah je izjemen. Brez njih bi bilo razumevanje osnovnih mehanizmov delovanja možganov nemogoče, še posebej, kadar želimo povezati vedenje, delovanje možganov v živo in natančno kartiranje povezav.

Pomen za medicino in prihodnost nevroznanosti

Večina bolezni možganov je povezana s spremenjenim delovanjem sinaptičnih povezav. Doslej smo lahko opazovali posamezne celice ali celotne regije, a nismo imeli podatkov o tem, kako so celice med seboj dejansko povezane v zdravih možganih. Projekt MICrONS omogoča ravno to – referenčno karto zdrave povezljivosti, ki bo služila kot primerjava za vse prihodnje raziskave patologije ³. Poleg tega odpira vrata razvoju boljših umetnih nevronskih mrež. Algoritmi umetne inteligence se vse pogosteje ozirajo k naravnim možganskim mrežam, da bi izboljšali svoje zmogljivosti. To novo znanje o tem, kako so povezani nevroni, ki se odzivajo na isti dražljaj, kako potekata inhibicija in integracija informacij, je neprecenljivo za računalniške znanstvenike in zdravnike ⁴.

Čeprav gre le za en kubični milimeter možganskega tkiva miši, predstavlja ta študija velikanski korak naprej za nevroznanost. Projekt MICrONS ne prinaša zgolj nove javno dostopne baze podatkov, temveč odpira nov pogled na to, kako povezave med celicami ustvarjajo misli, zaznave in zavest. Natančno kartiranje možganskih povezav na ravni posameznih celic in sinaps je ključno za razumevanje mehanizmov nevroloških in psihiatričnih bolezni in stanj, kot so Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen, epilepsija, avtizem ter shizofrenija. Omogoča razvoj naprednih diagnostičnih orodij, ciljnih terapij in strategij za nevroregeneracijo ter odpira pot k bolj personalizirani medicini, prilagojeni posameznikovim specifičnim možganskim povezavam. Poleg tega lahko takšni atlasi izboljšajo načrtovanje nevrokirurških posegov in rehabilitacijskih postopkov po možganskih poškodbah. Ta dosežek postavlja temelje za prihodnost nevromedicine, ki bo temeljila na celovitem razumevanju in natančnem obravnavanju nevroloških motenj.

Razumevanje možganske povezljivosti pa ne napreduje zgolj pri miših, temveč tudi pri človeku. Eden ključnih mejnikov v tem procesu je bil projekt HCP, ki je z visoko ločljivostnimi MRI-podatki omogočil podrobno kartiranje možganskih povezav pri zdravih odraslih ljudeh ¹. Še večji napredek pa se kaže v nedavnih študijah, ki strukturirane povezave možganov uspešno povezujejo z njihovo funkcijo. V raziskavi, objavljeni letos v Nature Methods, so znanstveniki razvili novo metodo, imenovano Krakencoder, ki omogoča uskladitev funkcionalnih in strukturnih podatkov pri človeku ter odpira pot razvoju novih biomarkerjev za zgodnje odkrivanje nevroloških bolezni in optimizacijo terapevtskih pristopov ⁵.

Posebno pomemben prispevek prihaja tudi s področja razvoja. Projekt Človeški konektom možganov v razvoju (Developing Human Connectome Project, dHCP) je nedavno objavil največjo bazo podatkov funkcijskega slikanja možganov z magnetno resonanco (MR) plodov med 20. in 38. tednom nosečnosti ⁶. Rezultati predstavljajo neprecenljiv vpogled v to, kako se povezave oblikujejo že v prenatalnem obdobju, in omogočajo primerjave med razvojnimi fazami, med posamezniki ter med zdravimi in patološkimi primeri. Skupaj ti dosežki tvorijo temelje za boljšo, natančnejšo in bolj osebno prilagojeno medicino prihodnosti.

MICrONS, HCP in dHCP skupaj kažejo, da se doba površinskega razumevanja možganov počasi zaključuje. Vstopamo v obdobje, ko lahko resnično sledimo, kako se povezave med nevroni oblikujejo, delujejo – in kje se pri boleznih zalomi. S tem pa postavljamo temelje za prihodnost nevromedicine, ki bo temeljila na celovitem razumevanju in natančnem zdravljenju možganskih motenj.