Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) je neozdravljiva progresivna nevrodegenerativna bolezen z letno incidenco v zahodnem svetu 1,9/100000 prebivalcev ¹. Znaki in simptomi vključujejo mišično šibkost z atrofijo in fascikulacijami, spastično zvišan mišični tonus, oteženo požiranje ter v končni fazi dihalno odpoved in smrt ^{1 3}. Mediano preživetje od začetka simptomov do smrti znaša od 3 do 5 let, le 10 % bolnikov živi dlje kot 5-10 let po postavitvi diagnoze ³. Primarni namen magnetnoresonančne (MR) preiskave pri ALS je izključitev drugih, tudi potencialno ozdravljivih bolezni, ter zgodnje odkrivanje za ALS značilnih sprememb pred pojavom kliničnih znakov ¹. Susceptibilno poudarjeno magnetnoresonančno slikanje (SWI) se je v primerjalnih študijah izkazalo kot najprimernejša MR tehnika za prikaz sprememb možganovine pri ALS ⁴. V prispevku predstavimo fizikalne in biološke osnove SWI, vlogo MR slikanja v obravnavi ALS pa ponazorimo še s prikazom primera.

Prikaz primera

80-letni bolnik z več let trajajočo depresijo, migrenskimi glavoboli ter po zdravljenju kožnega raka je bil od novembra 2015 obravnavan na Nevrološki kliniki zaradi napredujoče dizartrije, disfagije in diplopije. Tri leta je navajal dvojni vid pri pogledu levo in navzgor, ki se je postopoma slabšal. V novembru 2015 so svojci opazili težave z govorom, predvsem z izgovorjavo sičnikov in šumnikov, pojavile so se tudi težave s požiranjem trde in tekoče hrane. Prekomerno se je slinil. Ob nevrološkem pregledu so opažali izrazito dizartričen govor, ki se je zdel predvsem nazalen, zaostajanje levega zrkla pri pogledu navzgor, izzivne primitivne reflekse ter občasno nakazane fascikulacije v jeziku, obeh tricepsih in desni podlahti.

Januarja 2016 je opravil MR slikanje glave po protokolu za nevrodegenerativna obolenja na MR tomografu z gostoto magnetnega polja 1,5 Tesla (T). Vidne so bile številne drobne, mestoma zlivajoče hiperintenzivne spremembe globoke bele možganovine parietalnih in frontalnih režnjev, značilne za kronične ishemične spremembe. Hemosiderinskih depozitov niso opazili, prav tako ne večjih starih ali svežih infarktov. Opravljena je bila EMG preiskava, ki ni pokazala jasnih znakov za okvaro spodnjega motoričnega nevrona. Tudi ostale opravljene preiskave niso privedle do jasne diagnoze.

Slika 1. Susceptibilno poudarjeno slikanje (SWI) januarja 2016 na MR tomografu jakosti 1,5 T: v poteku primarne motorične skorje ni bilo videti patoloških sprememb.

Aprila 2017 je bil bolnik ponovno pregledan na Nevrološki kliniki zaradi poslabšanja govora do popolne nerazumljivosti, komuniciral je le s pisanjem. Slinjenje se je stopnjevalo, poslabšalo se je tudi požiranje, predvsem tekočin. Ob pregledu so ugotavljali anartrijo, jezik je bil negiben, atrofičen in s fascikulacijami, masetrski refleks je bil živahen. Tonus je bil obojestransko spastično zvišan, miotatični refleksi so bili živahni. Glede na znake okvare zgornjega motoričnega nevrona v treh telesnih segmentih in znake okvare spodnjega motoričnega nevrona v bulbarnem področju je bila postavljena diagnoza bolezni motoričnega nevrona ⁵ .

Ponovljeno je bilo MR slikanje glave (tokrat na 3 T tomografu), kjer je bil na T2 poudarjenem slikanju in na FLAIR (sekvenca, ki izniči signal tekočin; angl. “fluid attenuated inversion recovery”) viden blago hiperintenziven signal vzdolž kortikospinalne proge vse od motorične skorje preko zadnjega kraka kapsule interne navzdol do podaljšane hrbtenjače. Na SWI pa je bilo v poteku primarne motorične skorje vzdolž precentralnih girusov obojestransko opaziti zmerno znižan signal, skladen s prisotnostjo železovih depozitov v sklopu nevrodegeneracije. Opisane spremembe so bile skladne z napotno diagnozo bolezni motoričnega nevrona.

Slika 2. Susceptibilno poudarjeno slikanje (SWI) avgusta 2017 na MR tomografu jakosti 3 T: v poteku primarne motorične skorje je bil signal obojestransko simetrično znižan.

Diskusija

Za ALS je značilna prizadetost motoričnih nevronov v motorični skorji, možganskem deblu in hrbtenjači. Značilna je prizadetost tako zgornjega (hiperrefleksija, spastičnost) kot spodnjega (fascikulacije, atrofija) motoričnega nevrona ². Bolezen je neozdravljiva, zdravljenje je predvsem simptomatsko in paliativno ¹. Mikroskopska analiza tkiva pokaže degeneracijo in propad motoričnih nevronov s pridruženo delitvijo astrocitov. Značilna je prisotnost znotrajceličnih vključkov v degeneriranih nevronih ter celicah glije, v katerih z barvanjem po Perlsu dokažemo prisotnost feritina ³. Sicer ob prisotnosti feritina v možganovini pomislimo tudi na proces normalnega staranja, Parkinsonovo bolezen, Alzheimerjevo bolezen ter multiplo sklerozo¹. Primarni namen MR preiskave pri ALS je izključitev preostalih, tudi potencialno ozdravljivih bolezni (cervikalna radikulopatija oz. mielopatija, genetske metabolne bolezni, multipla skleroza, limfom, drugi vzroki amiotrofije itd.) ter po drugi strani zgodnja detekcija za ALS značilnih sprememb pred pojavom kliničnih znakov ².

S T2 poudarjenim slikanjem ter tehniko FLAIR pri ALS lahko prikažemo področja zvišanega signala v subkortikalni beli možganovini precentralnega girusa, kjer je signal lahko višji kot pri zdravih ljudeh primerljive starosti in je najverjetneje posledica propada mieliniziranih vlaken zaradi degeneracije motoričnih nevronov in/ali edema ⁷. Spremembe so vidne tudi nižje vzdolž kortikospinalne proge, predvsem v kapsuli interni in ponsu, ter so izrazitejše pri bolnikih s polno razvito obliko bolezni ^{6 7}.

V zadnjih nekaj letih je na področju slikovne diagnostike nepogrešljivo susceptibilno poudarjeno magnetnoresonančno slikanje (SWI). Susceptibilnost snovi je merilo, do kakšne stopnje se snov namagneti, ko je postavljena v zunanje magnetno polje. Ob tem pride v snovi zaradi interakcije lastnih elektronov z zunanjim magnetnim poljem do polarizacije ^{8 12}. Če polarizacija snovi nasprotuje zunanjemu magnetnemu polju, se efektivno polje v snovi zmanjša, magnetne silnice so razpršene in učinek je znan kot diamagnetizem (npr. kalcinacije). Če je polarizacija snovi enako usmerjena kot zunanje magnetno polje, so magnetne silnice koncentrirane znotraj snovi, kar ima za posledico paramagnetizem (npr. deoksihemoglobin, hemosiderin) ali feromagnetizem (npr. depoziti železa), odvisno od stopnje ojačanja polja ^{8 9 12}. Prostorska porazdelitev ojačanja ali oslabljenja magnetnega polja je odvisna od oblike opazovanega predmeta in porazdelitve različnih vključkov znotraj njega (npr. Fe3+, Cu3+, Mn2+, drugih ionov) ⁸.

SWI je relativno nova MR tehnika, ki za prikaz kontrasta izkorišča razlike v magnetni susceptibilnosti, te pa so v telesu najpogosteje posledica prisotnosti železa, hemoglobina oz. njegovih razpadnih produktov ali kalcija. Osnovna ideja opisane tehnike je v tem, da za izdelavo končne slike poleg jakosti signala izkorišča tudi informacijo o fazi. Gre za naprednejšo izvedbo sicer že uveljavljenega T2* poudarjenega slikanja. Povezava med T2* in SWI spremembami ter prisotnostjo mikrokrvavitev v možganovini je dobro poznana. Obe sekvenci temeljita na pojavu susceptibilnosti, bistvena novost SWI pa je predvsem v spremenjeni obliki zajema in obdelave signala (na osnovi zlivanja faznih in magnitudnih slik), pa tudi tanjši debelini reza od T2* in posledično boljši prostorski ločljivosti. Klinično je SWI najpogosteje uporabljena za ugotavljanje majhnih količin sveže krvi, razpadnih produktov hemoglobina ali kalcinacij v sklopu staranja, multiple skleroze, kapi, travme, žilnih malformacij, nevrodegenerativnih bolezni in tumorjev ^{6 8}. Slikanje z MR je trenutno najboljša tehnika za in vivo prikaz depozitov železa v možganovini ^{4 11}.

V primerjalnih študijah se je SWI izkazala kot najprimernejša MR tehnika za prikaz sprememb v možganovini pri ALS ⁴. Opisana je znižana jakost signala v primarni motorični skorji precentralnega girusa ter zvišana intenziteta signala v poteku kortikospinalne proge. Te spremembe so pri uporabi običajnih sekvenc (npr. T1, T2 in FLAIR) pri starejših bolnikih nespecifične in so v zgodnjih fazah bolezni običajno odsotne ^{2 4 13}. Pri bolnikih z ALS so depoziti železa omejeni na primarno motorično skorjo precentralnega girusa, ponavadi so obojestranski in simetrični, jakost signala pa ni vezana na starost bolnika ¹. Morebitne napovedne vrednosti opisanih sprememb niso uspeli dokazati ^{1 10}.

Vloga MR preiskave v diagnostiki ALS je po uveljavljenih kriterijih predvsem v izključevanju drugih bolezni. Raziskave pa kažejo, da bi novejše tehnike MR preiskave lahko pomembno prispevale k obravnavi bolnikov z ALS. Z železom povezan oksidativni stres bi lahko igral pomembno vlogo v patogenezi ALS. S pomočjo kvantitativne analize so na primer pokazali, da stopnja sprememb SWI signala sovpada s klinično prizadetostjo bolnikov ¹⁴. SWI slikanje v kombinaciji z difuzijskim tenzorskim slikanjem (DTI) pa se je pred kratkim izkazalo kot uporaben biološki marker pri obravnavi bolnikov s kliničnim sumom na ALS, saj DTI dodatno omogoča tudi kvantitativno analizo strukturnih sprememb v poteku kortikospinalne proge ¹⁵.

Posebnost prikazanega primera predstavlja dejstvo, da je bilo MR slikanje v sklopu diagnostične obravnave opravljeno dvakrat. Spremembe SWI signala v poteku motorične skorje so bile izrazitejše na drugi preiskavi, ki pa je bila opravljena na MR sistemu večje jakosti. Pomembno je poudariti, da SWI slikanje dobro izkoristi prednosti močnejših MR sistemov, saj je kontrast fazne slike sorazmeren s časom odmeva (TE, angl. echo time) in gostoto magnetnega polja. Posledično SWI na MR tomografih večjih jakosti lahko poteka pri krajšem TE brez izgube kontrasta, kar lahko skrajša čas preiskave in zmanjša artefakte premikanja, izboljšano razmerje signal-šum pa poveča zaznavo SWI sprememb. Novonastale SWI spremembe v možganovini bolnika z ALS so tako lahko posledica napredovanja bolezenskega procesa, uporabe močnejšega MR sistema ali kombinacije obojega. Za morebitno radiološko oceno dinamike bi bili tako potrebni dve preiskavi na MR tomografu enake jakosti magnetnega polja, optimalno pa, ker se tudi SWI sekvence različnih proizvajalcev nekoliko razlikujejo med sabo, na istem MR tomografu.

Zaključek

Vloga MR slikanja pri bolnikih z ALS je predvsem v izključevanju morebitnih drugih, predvsem potencialno ozdravljivih bolezenskih procesov v centralnem živčevju, pa tudi v prepoznavi za ALS značilnih sprememb. Na FLAIR in T2 poudarjenem slikanju prikažemo predvsem spremembe v poteku kortikospinalne proge, medtem ko sekvenca SWI omogoča zaznavo železovih depozitov, ki nastanejo v sklopu nevrodegeneracije vzdolž primarne motorične skorje.

Doc. dr. Blažu Koritniku se zahvaljujemo za klinične podatke.