Simptomi trenutno najbolj aktualne infekcijske bolezni COVID-19, ki jo povzroča okužba z virusom SARS-CoV-2, se podobno kot pri gripi kažejo predvsem kot splošna dihalna prizadetost, vse bolj pa je jasno, da lahko bolezen huje prizadene tudi živčni sistem. Akutni simptomi so običajno nelagodno počutje, utrujenost, glavobol, zmedenost z omotico ter izguba vonja in okusa ¹, najbolj skrb vzbujajoče pa so morebitne dolgotrajnejše poškodbe možgan, katerih niti ne moremo poznati, saj se je ta virus pojavil šele pred enim letom. Praktično dnevno, in to iz vseh delov sveta, poročajo o nevroloških posledicah COVID-19, vendar gre največkrat za posamezne primere, s pomanjkljivimi podatki, opisane na nekonsistenten način, tako da si njihovi zaključki pogosto nasprotujejo. Namen tega prispevka je strniti dosedanje ugotovitve in jih objektivno kritično ovrednotiti. Z diagnostičnega vidika je bistveno védenje, katere nevrološke patologije se pojavljajo in s kakšno verjetnostjo, z vidika zdravljenja in preventive pa je ključno poznavanje molekularne in celične patogeneze.

Nevrološki simptomi COVID-19

Nevrološki znaki COVID-19 so bili opaženi pri približno tretjini hospitaliziranih bolnikov s hujšim potekom bolezni, pojavijo pa se lahko tudi pri sicer respiratorno asimptomatskih okužbah s SARS-CoV-2 ². Posledice so večinoma prehodne, vendar bolezen ne izbira – tudi pri mlajših ljudeh in z respiratorno blažjim potekom bolezni lahko pride do hujših nevroloških zapletov ³.

Encefalopatija in encefalitis. Stanje encefalopatije vključuje kognitivne spremembe posameznika, kot so zmedenost, dezorientacija, razdražljivost (»živčnost«) in omotičnost z zaspanostjo. Pri milejših in zmernih oblikah COVID-19 se encefalopatija pojavlja v manj kot 5% primerov ¹, nasprotno pa je stalnica pri huje prizadetih bolnikih ². Zaenkrat še ni povsem jasno, ali je encefalopatija posledica prizadetosti ostalih organov, ali pa je povezana z neposredno virusno okužbo in vnetjem možgan – stanje, ki ga strokovno imenujemo infekcijski encefalitis. Opisanih je bilo že kar nekaj primerov bolnikov s COVID-19, ki po sprejetih kriterijih ustrezajo diagnozi infekcijskega encefalitisa ^{4 5 6 7 8}, s simptomi spremenjene kognicije, vročine, epileptičnih napadov, prisotnosti levkocitov v možgansko-hrbtenjačni tekočini (angl. Cerebrospinal Fluid, CSF) in abnormalnosti pri slikanju s funkcionalno magnetno resonanco ⁹. V večini primerov virusa v možganih ali CSF niso našli, zaenkrat sta potrjena zgolj dva takšna primera, pa še pri teh dveh je bila količina virusne RNA majhna ^{6 7}. Pri kritičnih oblikah COVID-19 se pojavljajo še delirij, hujša zmedenost z dezorientacijo in koma ^{1 2 10}, vsi pa so tesno povezani s hipoksijo (pomanjkanje kisika), nizkim krvnim tlakom, odpovedjo ledvic, velikimi odmerki pomirjeval ter z daljšo nepokretnostjo in osamitvijo ¹¹.

Možganska kap. Možganska kap je pri COVID-19 v primerjavi z gripo približno sedemkrat pogostejša, in sicer se pojavi pri 1–3% hospitaliziranih bolnikov in pri 6% kritično obolelih ^{12 13}. Seveda je pojav ishemične možganske kapi pogostejši pri starejših bolnikih in pri tistih z obstoječimi srčno-žilnimi boleznimi, a so nenavadne embolične dogodke opazili tudi pri mlajših in drugače zdravih bolnikih ¹⁴. Ne samo ishemična, tudi hemoragična možganska kap je pogosta pri COVID-19, slikanje z magnetno resonanco možgan umrlih je namreč pokazalo možganske krvavitve v približno desetini primerov ¹⁵.

Sistemska hipoksija. Centralni živčni sistem je pri bolnikih s COVID-19 prizadet tudi zaradi sistemskih posledic okužbe, predvsem dihalnega sistema. Pri hujših oblikah COVID-19, predvsem pri tistih, kjer je potrebno mehansko predihavanje z ventilatorji, je dihalna sposobnost pljuč močno omejena, kar lahko privede do sindroma akutne dihalne stiske (angl. Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) s posledico zmanjšane saturacije krvi s kisikom ¹⁶. Sistemsko stanje hipoksije najbolj prizadene ravno možgane, ki so metabolno najbolj aktiven organ. Avtopsije umrlih COVID-19 bolnikov so pokazale obsežne poškodbe na kisik najbolj občutljivih predelov možgan, kot so neokorteks, hipokampus in mali možgani ^{17 18}.

Zakasnjeni nevrološki učinki. Posledice okužbe s SARS-CoV-2 se lahko pojavijo tudi z zamikom, ko se akutna faza umiri. Do tako imenovanega post-infekcijskega vnetnega stanja pride zaradi dereguliranega imunskega sistema in pri COVID-19 sta bila opisana primera akutnega diseminacijskega encefalomielitisa ¹⁹ ter akutne nekrotične hemoragične encefalopatije ²⁰. Kar se tiče perifernega živčnega sistema, je najpogostejši pojav imunsko pogojena nevropatija, imenovana Guillain-Barrejev sindrom, ki se kaže v različnih intenzitetah oslabelosti oziroma ohromitvi skeletnih mišic zaradi demielinizacije nevronov in povišane koncentracije proteinov v CSF ²¹. Hujša oblika tega sindroma, Miller-Fisherjeva varianta, z izraženo ataksijo (prizadetost hotenih gibov), oslabelostjo očesnih mišic in arefleksijo (odsotnostjo refleksov) je bila potrjena pri dveh bolnikih srednjih let ²².

Primerjava z ostalimi respiratornimi virusi. Nevrološki učinki SARS-CoV-2 niso posebna specifika tega virusa. Zakasnjeni nevrološki učinki (akutni diseminacijski encefalomielitis, akutna nekrotična hemoragična encefalopatija in Guillain-Barrejev sindrom) so značilni tudi za ostale koronaviruse ²³. Virusi gripe povzročijo podobna stanja encefalopatije in encefalitisa kot SARS-CoV-2 in so tudi lahko prisotni v CSF ²⁴. Nevrološke posledice okužbe s SARS-CoV-2 ne kažejo podobnosti z nevrotropnimi virusi, ki primarno ciljajo možgane (npr. Herpes simplex virus), ampak so skupne ostalim respiratornim virusom, s to razliko, da so posledice COVID-19 precej bolj izčrpavajoče. Pogostejši so predvsem trombotični dogodki, kar je pokazala skupna študija več zdravstvenih ustanov – težje prizadeti COVID-19 bolniki so imeli namreč signifikantno višjo pojavnost tromboz kot bolniki s hujšimi pljučnimi boleznimi zaradi ostalih vzrokov ²⁵. Skladno s tem nekatere zdravstvene ustanove pri bolnikih s COVID-19 že uporabljajo krvne teste prisotnosti D-dimera (razpadni produkt fibrina, nastane po razgradnji krvnega strdka) in po potrebi izvajajo antikoagulantno zdravljenje ²⁶.

Mehanizmi okužbe centralnega živčnega sistema s SARS-COV-2

Predpogoj za vstop SARS-CoV-2 v človeško celico je vezava na sidrni protein, ki je enak kot za SARS-CoV-1, to je zunajcelični encim za pretvorbo angiotenzina (angl. Angiotensin Converting Enzyme-2, ACE2) preko virusnega S-proteina, slednji pa za učinkovit vstop virusa v celico potrebuje še proteolitično razgradnjo s transmembransko serinsko proteazo-2 (angl. Transmembrane Protease, Serine 2, TMPRSS2) ²⁷. ACE2 encim ni prisoten samo v celicah tkiv dihalnega sistema, ampak tudi v centralnem živčnem sistemu, in sicer v pericitah in gladkomišičnih celicah možganskih žil ²⁸ ter v celicah horoidnega pleksusa in nevronih neokorteksa ²⁹. Poleg ACE2 in TMPRSS2 lahko SARS-CoV-2 za okužbo celice uporabi tudi alternativne načine. Kot sidrni protein lahko uporabi še proteina basigin (BSG, CD147) ³⁰ ali neurofilin-1 ³¹, za proteolitično razgradnjo S-proteina pa pridejo v poštev tudi TMPRSS11A/B, katepsin B, katepsin L ter furin ³².

Kot že omenjeno, je SARS-CoV-2 strukturno in funkcionalno podoben ostalim koronavirusom, predvsem SARS-CoV-1, MERS-CoV in OC43, za katere je nevrotropizem (sposobnost okužbe živčnih celic) dobro poznan ³³. Zgolj sklepamo lahko tudi na podobnost z vidika mehanizmov patofiziologije živčnega sistema, saj trdnih raziskovalnih dokazov še ni. Študije na organoidih in transgenih miših s človeškim ACE2 so sicer pokazale, da SARS-CoV-2 lahko okuži nevrone v odvisnosti od ACE2 in povzroči njihovo smrt ³⁴. Izmed več tipov živčnih celic, ki so jih vzgojili iz človeških pluripotentnih matičnih celic, so bili za okužbo s SARS-CoV-2 najbolj dojemljivi dopaminergični nevroni, ne pa tudi kortikalni nevroni in celice mikroglija ³⁵. Neposredna okužba živčnih celic je torej možna, vendar je v fizioloških pogojih ključno, da virus do nevronov sploh pride. Najverjetnejše poti okužbe centralnega živčnega sistema s SARS-CoV-2, že poznane pri ostalih respiratornih virusih, so predstavljene v nadaljevanju.

Vstop preko vohalnega (olfaktornega) sistema. Anosmija, izguba vohalne funkcije (z ali brez izgube okušalne funkcije) je zelo pogost simptom okužbe s SARS-CoV-2, tudi pri blažjih ali oblikah COVID-19, pri katerih ni potrebe po zdravniški oskrbi, lahko pa je edini simptom COVID-19 ¹. Na okužbo olfaktornega korteksa lahko sklepamo na osnovi slikanja z magnetno resonanco ³⁶. Kot je že bilo dokazano pri drugih koronavirusih ³⁷, lahko virus z endocitozo vstopi v živčne končiče, potuje po vohalnem živcu v aferentni smeri in se trans-sinaptično razširi v ostale predele možgan (Slika 1A) ⁴¹. Izražanje ACE2 in TMPRSS2 je bilo sicer potrjeno v nosni sluznici, tako na RNA kot na proteinskem nivoju, vendar naj bi bilo omejeno zgolj na epitelne celice, ne pa tudi na vohalne nevrone ³⁸, čeprav neposredna okužba vohalnih nevronov ni izključena ³⁹. Poleg vohalnega živca v nosno votlino sega tudi terminalni živec (lat. Nervus Terminalis) (Slika 1B), njuna skupna lastnost pa je, da sta edina od možganskih živcev, katerih dendritski izrastki nevronov sprejemajo dražljaje in jih po aksonu prevajajo v višje možganske centre neposredno, brez sodelovanja drugih čutilnih celic in brez sinaptičnih prenosov z drugimi nevroni. Poleg vohalnega in terminalnega živca je vstop virusa iz nosne votline v možgane možen še po dveh poteh. Prva je preko CSF (Slika 1C), ki se razprostira med živčnimi končiči do limfnih žil, in čeprav je tok usmerjen iz možgan v nosno votlino, lahko nekateri delci potujejo tudi v nasprotni smeri ⁴⁰. Druga pot je preko močno ožiljenega nosnega epitela (Slika 1D), ki je gosto prepleten s tankimi kapilarami. Ko virus enkrat pride v kri, ga od centralnega živčnega sistema loči le še krvno-možganska prepreka (angl. Blood-Brain Barrier, BBB).

Slika 1: Štiri možne poti vstopa SARS-CoV-2 iz vohalnega epitela (OE) v možgane. A – iz vohalnega bulbusa (OB) preko vohalnega živca do hipotalamusa (HY) in možganskega debla (BS), B – preko terminalnega živca, C – preko možgansko-hrbtenjačne tekočine, D – preko krvnega ožilja. (privzeto od ⁴¹)

Vstop preko krvno-možganske prepreke. BBB je običajna vstopna točka virusov, ki se razširjajo s krvjo ³³, krvni način virusne diseminacije pa je bil opažen tudi za SARS-CoV-2 ^{42 43}. Vendar prehod virusov preko BBB ni enostaven, potreben je takšen ali drugačen aktivni mehanizem internalizacije in translokacije skozi endotel možganskih žil. En način je vstop v celice BBB preko sidrnih proteinov ACE2, NRP1 in BSG (Slika 2) ⁴⁸. Izražanje ACE2 v možganskih žilah je sicer bilo opaženo, vendar ni bilo pojasnjeno na celičnem nivoju ⁴⁴. Vstop SARS-CoV-2 preko alternativnih sidrnih proteinov (BSG, NRP1) tudi ni izključen ³¹. Drug način je prehod virusa preko predhodno poškodovane oz. razrahljane BBB (Slika 2). Strukturo in stabilnost BBB porušijo citokini, kot so dejavnik tumorske nekroze (TNF) ter interlevkini IL-6 , IL-1β in IL-17 in so vsi posledica imunskega odziva akutne okužbe s SARS-CoV-2 ⁴⁵. Pomenljiv je zato sklep, da si SARS-CoV-2 z okužbo ostalih organov, predvsem organov dihalnega sistema, zgolj zagotovi pogoje za vstop v centralni živčni sistem in da so možgani v bistvu končni cilj virusne okužbe, ne pa zgolj vzporedno prizadet organ ⁴⁶. Tretji način vstopa SARS-CoV-2 v možgane bi lahko bil preko sicer nepoškodovane BBB, a v območjih, kjer je ta že sama po sebi bolj prepustna, kot je na področju stika s hipotalamusom ⁴⁷. Sicer je SARS-CoV-2 z dimenzijami 80–120 nm večji od običajnih odprtin BBB v tem predelu, se le-te občasno za kratek čas lahko povečajo, poleg tega pa naj bi kapilarne celice in tanicite (celice za komunikacijsko povezavo med CSF in hipotalamusom) izražale ACE2 in TMPRSS2, kar še dodatno omogoči vstop SARS-CoV-2 v hipotalamus ³⁹, iz njega pa je virusu odprta pot praktično v vse predele možgan.

Slika 2: Shematski model poškodbe krvno-možganske prepreke (BBB) in vstopa SARS-CoV-2 v možgane. SARS-CoV-2 virioni, citokini, molekule DAMP (s poškodbami povezani molekularni vzorci) in PAMP (s patogeni povezani molekularni vzorci) prisotni v krvi sprožijo vnetje žilnega endotelija in porušitev integritete krvno-možganske prepreke. Dalje pride do vnetja notranjih žilnih celic (gladkomišične celice, pericite) in možganskih imunskih celic (mikroglija, makrofagi). Posledice vseh teh vnetnih procesov so velike količine citokinov, ki delujejo toksično na možganske celice, tudi na nevrone. Neposredna okužba nevronov s SARS-CoV-2 še ni konsistentno potrjena, nikakor pa ni izključena. (povzeto po ⁴⁸)

Vstop z okuženimi imunskimi celicami. Z virusi okužene imunske celice lahko na eni strani služijo kot njihov rezervoar, po drugi strani pa so okužene imunske celice za virus idealen način njegovega razširjanja po telesu, tudi do centralnega živčnega sistema ³³. Monociti, nevtrofilci in T-limfociti lahko dostopajo do centralnega živčnega sistema preko ožilja v možganih, možganskih ovojnic in horoidnega pleteža ⁴⁹, ni pa še trdnih dokazov, ali jih SARS-CoV-2 sploh lahko neposredno okuži ⁵⁰. Na možnost okužbe imunskih celic kažeta imunoreaktivnost na SARS-CoV-2 kapsidne proteine v CD68+ makrofagih limfnih organov ⁵¹ ter prisotnost virusne RNA v alveolarnih makrofagih ⁵², vendar ni jasno, ali je to posledica neposredne okužbe s SARS-CoV-2 ali fagocitnega privzema ostankov okuženih celic oziroma zunajceličnih virionov.

Zaključki in nadaljnje usmeritve

Zaključimo lahko, da so nevrološki učinki okužbe s SARS-CoV-2 precej pogosti, v kakšni obliki in v kakšnih intenzitetah se pokažejo, pa je odvisno od vsakega bolnika posebej. Pregled trenutno dostopne znanstveno-klinične literature ima to slabost, da temelji večinoma na opisih posameznih primerov (angl. Case Reports), le malo je obsežnejših in kontroliranih raziskav. Poleg tega poročila v večini zajemajo bolnike, hospitalizirane zaradi hudih respiratornih simptomov, ki predstavljajo le približno 10 odstotkov vseh obolelih. Odprta vprašanja, izziv za prihodnje raziskave, so:

• Katere nevrološke posledice okužbe s SARS-CoV-2 in v kolikšni meri so posledica neposredne okužbe centralnega živčnega sistema in v kolikšni meri posledica posrednih, sistemskih dejavnikov?

• Ali možgani aktivno prispevajo k stanju dereguliranega imunskega sistema ali zgolj utrpijo njegove posledice?

• Ali možgani prispevajo k odpovedi dihalnega sistema ali je le-ta izključna posledica propada tkiv in organov dihalnega sistema?

In najpomembnejše vprašanje, na katerega bomo zaradi njegove narave lahko odgovorili šele čez nekaj let: Kakšne so dolgoročne nevrološke in nevropsihiatrične posledice okužbe s SARS-CoV-2?