SiNAPSA, četrtek, 3. december 2020

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Staranje krvotvornih matičnih celic v kostnem mozgu in adrenergični živci

Maša Čater

Oktobra 2019 je na konferenci priznanega raziskovalnega inštituta New York Stem Cell Foundation raziskovalka dr. Maria Maryanovich predstavila svoja najnovejša odkritja, katerih osnove je leto prej objavila v reviji Nature Medicine. Gre za raziskovanje vzrokov staranja krvotvornih (hematopoetskih) matičnih celic, ki skrbijo za doživljenjsko proizvodnjo različnih krvnih celic. Staranje krvnega sistema je povezano z mieloproliferacijo, pešanjem imunskega sistema in anemijo, vzrok zanj pa je ravno zmanjšan potencial hematopoetskih matičnih celic (slika 1). Le-te izgubijo svojo sposobnost regenerativnega potenciala in mieloidne diferenciacije.

 Slika 1: Matične celice so jedro mnogih današnjih raziskav v medicini, saj izkazujejo močan regenerativni potencial za zdravljenje različnih bolezni.
Slika 1: Matične celice so jedro mnogih današnjih raziskav v medicini, saj izkazujejo močan regenerativni potencial za zdravljenje različnih bolezni.

Hematopoetske matične celice (HMC) živijo v posebnem mikrookolju ob žilah v kostnem mozgu, kjer je njihova specifična celična niša in kjer izvajajo hematopoezo oziroma tvorijo različne krvne celice 1. Znotraj svoje življenjske niše se povezujejo z obžilnimi mezenhimskimi celicami, s Schwannovimi celicami iz adrenergičnih živcev in z megakariociti2. Danes vemo, da staranje HMC uravnavajo različni znotrajcelični dejavniki, od kontrolnega mehanizma metabolizma teh celic (avtofagija, nedelovanje mitohondrijev in zaznavanje hranil), ponavljajočega se celičnega stresa, sprememb polarnosti celic in nastanka poškodb DNK, do sposobnosti popravila DNK 3,4,5. Najnovejše študije pa kažejo tudi na močan vpliv zunanjih dejavnikov na pojav postaranega fenotipa HMC, in sicer gre za spremembe v mikrookolju kostnega mozga 6,7,8,9,10.

Celično nišo HMC v kostnem mozgu kontrolira simpatični živčni sistem, ki nadzira sproščanje adrenergičnih živčnih prenašalcev v to nišo na podlagi ustreznega cirkadianega ritma. Ti avtonomni dražljaji uravnavajo pomnoževanje mezenhimskih matičnih celic, mobilizacijo HMC in krvotrvorno regenerativno sposobnost po genotoksičnem stresu 2.

Maryanovich in njeni sodelavci so skozi večletne študije na miših proučevali vpliv staranja na mikrookolje kostnega mozga. Postarane miši so izkazovale nevropatijo simpatičnega živčevja, povečano gostoto ožilja, izgubo arteriolarnih struktur in razrast slabo delujočih mezenhimskih matičnih celic v kostnem mozgu. Tako so nepričakovano odkrili, da lahko izguba vlaken simpatičnih živcev okrog arterijskih celičnih niš vodi v hematopoetsko staranje 2,11. Ugotovili so, da staranje organizma povzroča večje strukturne spremembe ožilja kostnega mozga in stromalnih celic, kar rezultira v progresivni izgubi simpatičnega živčevja. S tem pride do odsotnosti signalizacije z adrenoreceptorji β3 (ADRβ3), ki jih sicer izločajo simpatični živci, in celična niša v kostnem mozgu se prične spreminjati in starati. Tudi mlade miši z inducirano zgodnjo izgubo oživčenosti s simpatičnimi živci ali z inducirano odsotno signalizacijo z ADRβ3 so izkazovale pospešeno zgodnje staranje HMC. Pri njih so potrdili razraščanje HMC z mieloidnimi napakami, limfopenijo in zmanjšano repopulacijsko kapaciteto, kot tudi celične fenotipe, netipične za resnično starost miši 2.

Ker HMC nimajo receptorjev za ADRβ3, so raziskovalci ugotovili, da na dolgoživost celic pravzaprav vplivajo zunanji dejavniki v celični niši, predvsem signalizacija simpatičnega živčevja. Dodajanje agonistov ADRβ3 starim mišim je močno pomladilo delovanje njihovih postaranih HMC. Odkritje ima izredno uporabno vrednost, saj bi lahko z ohranjanjem in dopolnjevanjem simpatične oživčenosti v postaranem kostnem mozgu ohranjali krvotvorni potencial HMC. Dandanes zato v predkliniki razvijajo pomlajevalne nišno ciljane celične terapije, ki bodo uporabne dalje v kliniki in omogočale regeneracijo krvotvornega sistema pri ljudeh 11. Kakšne prednosti in tveganja za celokupno delovanje telesa bo prineslo dopolnjevalno simpatično oživčevanje kostnega mozga, je le eno od vprašanj, s katerim se srečujejo raziskovalci. Bo v prihodnosti ohranjanje regenerativnega potenciala HMC na stopnji mladega človeka pri starejših ljudeh vodilo v kvalitetnejše starostno obdobje, morda vplivalo tudi na dolžino življenjske dobe?

Hematopoetske matične celice (HMC) živijo v posebnem mikrookolju ob žilah v kostnem mozgu, kjer je njihova specifična celična niša in kjer izvajajo hematopoezo oziroma tvorijo različne krvne celice 1. Znotraj svoje življenjske niše se povezujejo z obžilnimi mezenhimskimi celicami, s Schwannovimi celicami iz adrenergičnih živcev in z megakariociti2. Danes vemo, da staranje HMC uravnavajo različni znotrajcelični dejavniki, od kontrolnega mehanizma metabolizma teh celic (avtofagija, nedelovanje mitohondrijev in zaznavanje hranil), ponavljajočega se celičnega stresa, sprememb polarnosti celic in nastanka poškodb DNK, do sposobnosti popravila DNK 3,4,5. Najnovejše študije pa kažejo tudi na močan vpliv zunanjih dejavnikov na pojav postaranega fenotipa HMC, in sicer gre za spremembe v mikrookolju kostnega mozga 6,7,8,9,10.

Celično nišo HMC v kostnem mozgu kontrolira simpatični živčni sistem, ki nadzira sproščanje adrenergičnih živčnih prenašalcev v to nišo na podlagi ustreznega cirkadianega ritma. Ti avtonomni dražljaji uravnavajo pomnoževanje mezenhimskih matičnih celic, mobilizacijo HMC in krvotrvorno regenerativno sposobnost po genotoksičnem stresu 2.

Maryanovich in njeni sodelavci so skozi večletne študije na miših proučevali vpliv staranja na mikrookolje kostnega mozga. Postarane miši so izkazovale nevropatijo simpatičnega živčevja, povečano gostoto ožilja, izgubo arteriolarnih struktur in razrast slabo delujočih mezenhimskih matičnih celic v kostnem mozgu. Tako so nepričakovano odkrili, da lahko izguba vlaken simpatičnih živcev okrog arterijskih celičnih niš vodi v hematopoetsko staranje 2,11. Ugotovili so, da staranje organizma povzroča večje strukturne spremembe ožilja kostnega mozga in stromalnih celic, kar rezultira v progresivni izgubi simpatičnega živčevja. S tem pride do odsotnosti signalizacije z adrenoreceptorji β3 (ADRβ3), ki jih sicer izločajo simpatični živci, in celična niša v kostnem mozgu se prične spreminjati in starati. Tudi mlade miši z inducirano zgodnjo izgubo oživčenosti s simpatičnimi živci ali z inducirano odsotno signalizacijo z ADRβ3 so izkazovale pospešeno zgodnje staranje HMC. Pri njih so potrdili razraščanje HMC z mieloidnimi napakami, limfopenijo in zmanjšano repopulacijsko kapaciteto, kot tudi celične fenotipe, netipične za resnično starost miši 2.

Ker HMC nimajo receptorjev za ADRβ3, so raziskovalci ugotovili, da na dolgoživost celic pravzaprav vplivajo zunanji dejavniki v celični niši, predvsem signalizacija simpatičnega živčevja. Dodajanje agonistov ADRβ3 starim mišim je močno pomladilo delovanje njihovih postaranih HMC. Odkritje ima izredno uporabno vrednost, saj bi lahko z ohranjanjem in dopolnjevanjem simpatične oživčenosti v postaranem kostnem mozgu ohranjali krvotvorni potencial HMC. Dandanes zato v predkliniki razvijajo pomlajevalne nišno ciljane celične terapije, ki bodo uporabne dalje v kliniki in omogočale regeneracijo krvotvornega sistema pri ljudeh [˄11]. Kakšne prednosti in tveganja za celokupno delovanje telesa bo prineslo dopolnjevalno simpatično oživčevanje kostnega mozga, je le eno od vprašanj, s katerim se srečujejo raziskovalci. Bo v prihodnosti ohranjanje regenerativnega potenciala HMC na stopnji mladega človeka pri starejših ljudeh vodilo v kvalitetnejše starostno obdobje, morda vplivalo tudi na dolžino življenjske dobe?

    ___
  1. Mendelson, A. & Frenette, P. S. Hematopoietic stem cell niche maintenance during homeostasis and regeneration. Nat. Med. 20, 833–846 (2014). 

  2. Maryanovich, M. et al. Adrenergic nerve degenration in bone marrow drives agin gof the hematopoietic stem cell niche. Nat. Med. 24, 782-791 (2018). 

  3. Flach, J. et al. Replication stress is a potent driver of functional decline in ageing haematopoietic stem cells. Nature 512, 198–202 (2014). 

  4. Moehrle, B. M. et al. Stem cell-specific mechanisms ensure genomic fidelity within HSCs and upon aging of HSCs. Cell Rep. 13, 2412–2424 (2015). 

  5. Ho, T. T. et al. Autophagy maintains the metabolism and function of young and old stem cells. Nature 543, 205–210 (2017). 

  6. Kusumbe, A. P. et al. Age-dependent modulation of vascular niches for haematopoietic stem cells. Nature 532, 380–384 (2016). 

  7. Guidi, N. et al. Osteopontin attenuates aging-associated phenotypes of hematopoietic stem cells. EMBO J. 36, 840–853 (2017). 

  8. Poulos, M. G. et al. Endothelial transplantation rejuvenates aged hematopoietic stem cell function. J. Clin. Invest. 127, 4163–4178 (2017). 

  9. Ergen, A. V., Boles, N. C. & Goodell, M. A. Rantes/Ccl5 influences hematopoietic stem cell subtypes and causes myeloid skewing. Blood 119, 2500–2509 (2012). 

  10. Tuljapurkar, S. R. et al. Changes in human bone marrow fat content associated with changes in hematopoietic stem cell numbers and cytokine levels with aging. J. Anat. 219, 574–581 (2011). 

  11. Maryanovich, M. et al. Adrenergic nerve degeneration in the bone marrow drives agin gof the hematopoietic stem cell niche. Translational stem cell research conference, 22.-23. October, 2019, New York. The New York Stem Cell Foundation Research Institute. 

asist.-razisk. dr. Maša Čater, univ. dipl. bioteh.
Laboratorij za genomiko živali
Inštitut za predklinične vede
Veterinarska fakulteta Univerze v Ljubljani

Sprejeto: 4.2.2020
Objavljeno: 14.2.2020