SiNAPSA, torek, 30. april 2024

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Naslovnica Članki Intervjuji Mnenja Zdravje Korenine eSinapsa Številke RSS

Selektivni zaviralec butirilholin esteraze za lajšanje simptomov kognitivne motnje psov in Alzheimerjeve bolezni

Urban Košak, Damijan Knez, Anže Meden, Simon Žakelj, Jurij Trontelj, Jure Stojan, Maja Zakošek Pipan, Kinga Sałat idr.

Kognitivna motnja psov (KMP) in Alzheimerjeva bolezen (AB) sta neozdravljivi nevrodegenerativni bolezni možganov, ki ju povzročajo patološki agregati proteinov (amiloid β (Aβ) in hiperfosforiliran protein tau), oksidativni stres in vnetni procesi. Ti patofiziološki procesi se začnejo in najbolj prizadenejo živčno-prenašalni sistem, ki je odgovoren za normalno delovanje spomina in kognitivnih funkcij, to je holinergični sistem. Zaradi propadanja holinergičnih nevronov je v možganih psov s KMP in AB močno znižana koncentracija prenašalca acetilholina (ACh) 1.

V sinapsi se holinergični živčni prenos prekine s hidrolizo ACh na holin in acetat. To reakcijo katalizirata holin esterazi (ChE): acetilholin esteraza (AChE) in butirilholin esteraza (BChE) 2. V možganih zdravih odraslih oseb in živali AChE hidrolizira približno 80% vsega ACh, BChE pa igra stransko vlogo in hidrolizira približno 20% tega prenašalca 3. Za lajšanje simptomov AB pri ljudeh se trenutno uporabljajo tri učinkovine, ki zavirajo ChE in tako povišajo koncentracijo ACh v možganih: donepezil, ki je selektivni zaviralec AChE 4, rivastigmin, ki zavira obe ChE 5, in galantamin, ki je selektivni zaviralec AChE in alosterični modulator nikotinskih receptorjev za ACh (nAChRs) 6. Za zdravljenje KMP pri psih pa se uporablja le selegilin, ki je selektivni zaviralec monoaminske oksidaze B 7.

Z napredovanjem bolezni se vloga BChE pri hidrolizi ACh spremeni iz stranske v vodilno. V nekaterih predelih možganov se razmerje BChE/AChE poveča iz 0,2 na 11 8. Zaradi tega fenomena in odsotnosti neželenih perifernih učinkov ob selektivnem zaviranju BChE, ki so sicer značilni za zaviralce AChE in omejujejo njihovo uporabo 9, je za lajšanje simptomov KMP (dezorientiranost, anksioznost, agresivnost ali apatičnost) in AB (motnje spomina, osebnostne spremembe, govorne in jezikovne motnje) 1 zelo smiselna uporaba selektivnih zaviralcev BChE.

Leta 2014 smo objavili, da smo z virtualnim rešetanjem odkrili spojino zadetek (Slika 1), ki je močan, selektivni in reverzibilni zaviralec BChE 10. Z načrtovanjem na osnovi liganda in strukturno podprtim načrtovanjem smo načrtovali in nato sintetizirali ter biološko ovrednotili ogromno število novih selektivnih zaviralcev BChE. Med njimi pa je najbolj obetaven sulfonamid 1 (Slika 1), ki izboljša spomin, kognitivne funkcije in učne sposobnosti miši s povzročenimi AB podobnimi simptomi 11 in izboljša kognitivne funkcije psov s KMP 12. Vsi lastniki zdravljenih psov so poročali o drastičnem izboljšanju kakovosti življenja in interakcij med psom in lastnikom 12. Bistveno pa je, da spojina 1, tako pri miših 11 kot psih 12, ne povzroča neželenih holinergičnih učinkov, ki so značilni za odobrene učinkovine, ki povišajo koncentracijo ACh v možganih 9. Naš selektivni zaviralec BChE 1 je tako nova učinkovina za lajšanje simptomov KMP pri psih in kandidat za učinkovino za lajšanje simptomov AB.

Slika 1
Slika 1: Razvoj spojine 1 za lajšanje simptomov KMP in AB pri psih.


    ___

  1. Prpar Mihevc S, Majdič G. Canine cognitive dysfunction and Alzheimer’s disease – two facets of the same disease? Front Neurosci. 2019;13:604. ↩

  2. Reid GA, Chilukuri N, Darvesh S. Butyrylcholinesterase and the Cholinergic System. Neuroscience 2013;234:53−68. ↩

  3. Giacobini E. Cholinomimetic replacement of cholinergic function in Alzheimer disease. In Treatment of dementias: A new generation of progress, 1st ed; Meyer EM, Simpkins JW, Yamamoto J, Crews FT, Eds.; Springer: New York, 1992; pp 19−34. ↩

  4. Sugimoto H, Iimura Y, Yamanishi Y, Yamatsu K. Synthesis and structure-activity relationships of acetylcholinesterase inhibitors: 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-oxoindan-2-yl)methyl]piperidine hydrochloride and related compounds. J Med Chem. 1995;38:4821−4829. ↩

  5. Bar-On P, Millard CB, Harel M, Dvir H, Enz A, Sussman JL, Silman I. Kinetic and structural studies on the interaction of cholinesterases with the anti-Alzheimer drug rivastigmine. Biochemistry 2002;41:3555−3564. ↩

  6. Greenblatt HM, Kryger G, Lewis T, Silman I, Sussman JL. Structure of acetylcholinesterase complexed with (−)-galanthamine at 2.3 A resolution. FEBS Lett. 1999;463:321−326. ↩

  7. Campbell S, Trettien A, Kozan B. Vet Ther. 2001;2:24–39. ↩

  8. Perry EK, Perry RH, Blessed G, Tomlinson BE. Changes in brain cholinesterases in senile dementia of Alzheimer type. Neuropathol Appl Neurobiol. 1978;4:273−277. ↩

  9. Giacobini E. Cholinesterase inhibitors: New roles and therapeutic alternatives. Pharmacol Res. 2004;50:433−440. ↩

  10. Brus B, Košak U, Turk S, Pišlar A, Coquelle N, Kos J, Stojan J, Colletier JP, Gobec S. Discovery, biological evaluation and crystal structure of a novel nanomolar selective butyrylcholinesterase inhibitor. J Med Chem. 2014;57:8167−8179. ↩

  11. Košak U, Brus B, Knez D, Šink R, Žakelj S, Trontelj J, Pišlar A, Šlenc J, Gobec M, Živin M, Tratnjek L, Perše M, Sałat K, Podkowa A, Filipek B, Nachon F, Brazzolotto X, Więckowska A, Malawska B, Stojan J, Mlinarič Raščan I, Kos J, Coquelle N, Colletier JP, Gobec S. Development of an in-vivo active reversible butyrylcholinesterase inhibitor. Sci Rep. 2016;6:39495. ↩

  12. Zakošek Pipan M, Prpar Mihevc S, Štrbenc M, Košak U, German Ilić I, Trontelj J, Žakelj S, Gobec S, Pavlin D, Majdič G. Sci Rep. 2021;13:18098. ↩

Urban Košak (1), Damijan Knez (1), Anže Meden (1), Simon Žakelj (1), Jurij Trontelj (1), Jure Stojan (2), Maja Zakošek Pipan (3), Kinga Sałat (4), Florian Nachon (5), Xavier Brazzolotto (5), Gregor Majdič (3), Stanislav Gobec (1)

1) Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljana, Aškerčeva cesta 7, 1000 Ljubljana, Slovenija
2) Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 7, 1000 Ljubljana, Slovenija
3) Veterinarska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Gerbičeva ulica 60, 1000 Ljubljana, Slovenija
4) Fakulteta za farmacijo, Jagielonska univerza, Medyczna 9 St., 30-688 Krakov, Poljska
5) Institut de Recherche Biomédicale des Armées, 91223 Brétigny sur Orge, Francija

Sprejeto: 29.3.2024
Objavljeno: 17.4.2024