Spletni Arhiv SiNAPSE | Ta spletna stran se ne osvežuje več. Za nove vsebine obiščite naslovno stran.

Zgodovinski pregled raziskovanja Huntingtonove bolezni

uni.dipl.psih. Simon Brezovar, 3. 2. 2011

Obdobje pred Georgeem Huntingtonom

Podobno kot je rekel nemški psiholog Hermann Ebbinghaus, da je psihologija znanost z dolgo preteklostjo in kratko zgodovino, lahko rečemo, da je tudi Huntingtonova bolezen pravzaprav razmeroma ‘nova’ bolezen, katere raziskovanje pa se je začelo že dolgo pred Huntingtonovim pionirskim člankom iz leta 1872. Huntington je bil sicer prvi, ki je simptomatiko, značilno za Huntingtonovo bolezen, strnil v enoten koncept, ki ga je poimenoval horea. Precej manj ljudi pa verjetno ve, da je pojem horea za oznako bolezenske simptomatike prvi uporabil eden najpomembnejših reformatorjev medicine, renesančni alkimist Paracelsus (1493 – 1541). Nekje v prvi polovici 16. stoletja je Paracelsus s pojmom horea opisal plesom podobne, nekoordinirane gibe, ki predstavljajo enega glavnih simptomov pri bolnikih s Huntingtonovo boleznijo. Nekateri viri celo navajajo, da je prav Paracelsus skoval pojem horea, kar pa je malo verjetno. S pojmom horea je namreč že Homer v Iliadi označeval živahen grški ples, ki se pleše v krogu. Verjetno gre prav v simptomatiki podobni plesnim gibom iskati razlog, zakaj je zanjo Paracelsus uporabil ime, ki v originalu označuje ples. Drugo pomembno ime, ki ga velja omeniti v povezavi z raziskovanjem Huntingtonove bolezni, je angleški zdravnikm, Thomas Sydenham (1624 – 1689). Sydenham je bil prvi, ki je skušal razvrstiti različne tipe horej ter določiti njihovo etiologijo. O enem od svojih bolnikov je na primer zapisal: »Roka ne more biti pri miru niti za trenutek. Premika se iz ene strani na drugo, čeprav si bolnik prizadeva nasprotno.« Tako se je tudi Sydenham, podobno kot Paracelsus, zavedal, da gre za nekoordinirane gibe, ki se pojavljajo proti pacienti volji.

Zelo temno obdobje za paciente s Huntingtonovo boleznijo je nastopilo ob koncu 17. stoletja, ko je bil zelo popularen lov na čarovnice. V literaturi se kot posebej usodna navaja letnica 1692, ko je bilo na salemskih čarovniških procesih obešenih 14 žensk in 5 moških. Za nekatere nesrečnike, ki so končali na vislicah, se danes domneva, da so imeli prav Huntingtonovo bolezen. Zavedati se je namreč potrebno, da je bila takratna vera v obstoj čarovnic zelo močna, in vznemirljiva simptomatika (še posebej motorični deficiti) Huntingtonove bolezni se je več kot prilegala diagnozi čarovnice. Naslednje pomembno obdobje v raziskovanju Huntingtonove bolezni je nastopilo v štiridesetih letih 19. stoletja, ko so zdravniki iz Združenih držav Amerike, Anglije in Norveške ločeno opisovali ljudi z neprostovoljnimi gibi in mentalnimi motnjami, ki so enake narave kot pri enem od pacientovih staršev. V medicinski literaturi se je za omenjeno kombinacijo simptomov prvič uporabilo ime kronična dedna horea. Nekateri viri navajajo, da so prav ti zdravniki prvi opisali Huntingtonovo bolezen v polnem obsegu in da je morda kar nekoliko krivično, da se bolezen imenuje prav po Huntingtonu, ki je bolezen opisal skoraj tri desetletja kasneje. Prva, ki naj bi dejansko opisala Huntingtonovo bolezen sta bila Charles Oscar Waters (1841) in Charles Gorman (1846), oba doktorja medicine iz Združenih držav Amerike. Vmes med njima in Huntingtonom pa naj bi se vrinil še norveški zdravnik, Johan Christian Lund, za katerega prav tako pravijo, da je leta 1860 skoraj zagotovo opisal Huntingtonovo bolezen (bolezen je opisal s pojmom horea St. Vitus).

Obdobje Georgea Huntingtona

Naslednja letnica pa je v raziskovalni evoluciji Huntingtonove bolezni bržkone prelomna. Leta 1872 je namreč ameriški zdravnik, George Huntington, v filadelfijskem znanstvenem častniku, The Medical and Surgical reporter, objavil članek On Chorea, ki je danes vsekakor klasični prispevek in velja za pionirskega na področju raziskovanja Huntingtonove bolezni. Huntington je v svojem članku poudaril tri pomembne značilnosti oziroma posebnosti ‘nove bolezni’ (Huntington, 1872). Prva značilnost je njena dedna narava. Huntington je v svojem članku zapisal, da če ima eden od staršev bolezen, in bolj kot je ta resna, skoraj neizogibno zbolijo tudi potomci, če le dočakajo obdobje odraslosti. Če pa kakorkoli, nadaljuje Huntington, bolezen preskoči potomca (otrok ne podeduje bolezni od obolelega starša), potem so njegovi otroci bolezni rešeni in širjenje bolezni je s tem končano. To odkritje pa implicira še dva pomembna vidika, ki sta značilna za Huntingtonovo bolezen. Prvi je način dedovanja, ki ga takrat Huntington ni eksplicitno izpostavljal. Danes je namreč prav Huntingtonova bolezen znana kot ena prvih, za katero so ugotovili, da se deduje dominantno. To pomeni, da je za nastanek bolezni dovolj zgolj mutiran gen enega starša. Druga implikacija pa je starostno obdobje, v katerem človeka doleti Huntingtonova bolezen. Kot je poudaril Huntington, za boleznijo zbolijo samo odrasli (čeprav je danes znano, da obstaja tudi juvenilna oblika Huntingtonove bolezni). Druga posebnost, ki jo izpostavi Huntington je tendenca k blaznosti in suicidalnosti. Huntington omenja primere ljudi, ki so zboleli za boleznijo oziroma so imeli v ožjem sorodstvu nekoga, ki je trpel za Huntingtonovo boleznijo. Precej takšnih primerov je napravilo samomor. Huntington tudi opisuje, kako se z napredovanjem bolezni slabša tudi mentalno stanje bolnikov in kako v končni fazi pride do odpovedi, tako na telesnem kot tudi na mentalnem nivoju in to traja toliko časa, dokler jih smrt ne odreši trpljenja. Tretja značilnost Huntingtonove bolezni pa je, da gre za bolezen starih ljudi. Tako pravi Huntington, da ni spoznal niti enega primera, ki bi zbolel za Huntingtonovo boleznijo pred 30 oziroma 40 letom, če pa se simptomi bolezni pred omenjeno starostjo niso pojavili, potem se niso tudi v nadaljevanju življenja. Danes vemo, da je okvirna določitev starosti pojava bolezni precej bolj kompleksna, kot si je to takrat predstavljal Huntington. Kljub temu pa še vedno velja, da se Huntingtonova bolezen pojavlja pretežno v starejši populaciji.

Na tem mestu pa velja omeniti še dve pomembni ugotovitvi, ki jih je zapisal Huntington v svojem članku. Prva pomembna ugotovitev je bila, da bolezen pogosteje prizadene moške kot ženske, čeprav med spoloma ni razlik glede kompleksnosti same bolezni. Kot drugo pa je Huntington (žal zelo preroško) ugotovil, da še ni spoznal primera, ki si je opomogel od Huntingtonove bolezni oziroma katerega zdravstveno stanje se je izboljšalo. »Zdi se, da je to ena od tistih neozdravljivih bolezni« (Huntington, 1872, str. 4). Zaključimo lahko, da je imel Huntington v precejšnji meri zelo jasno vizijo, kaj je to Huntingtonova bolezen in da je v svojem članku zelo nazorno in natančno opisal bolezen, njen potek ter še nekatere pomembne značilnosti, ki so povezane s Huntingtonovo boleznijo in so predvsem reaktivne narave (npr. zvišana stopnja suicidalnosti). Ni povsem jasno, kdaj je izraz horea nadomestila Huntingtonova bolezen, vsekakor pa je to glede na kompleksnost in raznolikost simptomov, predvsem pa glede na pomemben prispevek, ki ga je Huntington vnesel v razumevanje bolezni, bolj primerno imenovanje.

Obdobje po Georgeu Huntingtonu

Verjetno je prav članek Georgea Huntingtona vzbudil veliko zanimanja za Huntingtonovo bolezen, ki je bila v začetku 20. stoletja deležna precej pozornosti. Tako je ameriški evgenik, Charles B. Davenport (1866 – 1944), leta 1911 objavil knjigo z naslovom Dednost v odnosu do evgenike (Heredity in Relation to Eugenics), v kateri opisuje vrsto genetskih bolezni, med drugim tudi Huntingtonovo bolezen. V knjigi se osredotoča predvsem na obvezno sterilizacijo in omejitev priseljevanja za bolnike s Huntingtonovo boleznijo. Med drugim je Davenport leta 1910 opravil eno največjih študij družin s Huntingtonovo boleznijo. V tem obdobju pa so znanstveniki ugotovili tudi, da so možgani, natančneje kavdatno jedro, center patologije pri bolnikih s Huntingtonovo boleznijo. Glede na takratno poznavanje možganov, še posebej subkortikalnih struktur, je bilo to veliko odkritje. Za razumevanje narave Huntingtonove bolezni je bilo vsekakor pomembno tudi obdobje v začetku petdesetih let 20. stoletja, ko sta Watson in Crick odkrila strukturo DNK. S tem sta pravzaprav odprla možnosti za odkrivanje natančnejših vzvodov za pojav Huntingtonove bolezni. Naslednja pomembna figura je gotovo venezuelski zdravnik in biokemik, Americo Negrette (1924 – 2003), ki je leta 1955 objavil knjigo, v kateri opisuje nenavadno veliko število primerov s Huntingtonovo boleznijo, ki so se pojavili ob jezeru Maracaibo v Venezueli. O tem kraju bomo nekoliko podrobneje spregovorili kasneje, saj je na nek način imanentno povezan s samim odkritjem gena, katerega mutacija povzroča Huntingtonovo bolezen. Naslednje pomembno odkritje se sicer ne nanaša neposredno na Huntingtonovo bolezen temveč na Parkinsonovo bolezen, ki je glede motoričnega deficita ravno nasprotna Huntingtonovi. Medtem ko gre pri Huntingtonovi bolezni za prekomerno motorično aktivnost, postajajo gibi pri Parkinsonovi bolezni vse bolj počasni in rigidni. To se dogaja zaradi okvarjenih dopaminskih poti med nevroni, kar sta v poznih petdesetih letih odkrila Carlsson in Hornykiewicz. Znanstveniki so potemtakem sklepali, da je razlog za motorične deficite pri Huntingtonovi bolezni v povišani meri dopamina, medtem ko gre pri Parkinsonovi bolezni za pomanjkanje dopamina. Po tem odkritju so znanstveniki postavili hipotezo, da bi bilo prav zmanjšanje dopamina ključni korak pri zdravljenju Huntingtonove bolezni.

Smrt popularnega ameriškega pevca, Woodieja Guthrieja, ki je leta 1967 podlegel za posledicami Huntingtonove bolezni, morda ni tako zelo pomembna z raziskovalnega, kot s socialnega vidika. Od Guthriejeve smrti naprej so namreč začele nastajati mnoge dobrodelne organizacije, ki so združevale ljudi s Huntingtonovo boleznijo ter njihove sorodnike. Guthriejeva žena, Majorie, je bila prva, ki je ustanovila odbor za boj proti Huntingtonovi bolezni (Committee of Combat Huntington’s Disease ali CCHD), ki se danes imenuje Ameriško združenje za Huntingtonovo bolezen (Huntington’s Disease Society of America ali HDSA). Leta 1972 so ob 100 obletnici objave zgodovinskega članka Georga Huntingtona priredili mednarodni simpozij, katerega cilj je bil združiti čim več raziskovalcev s področja Huntingtonove bolezni in oceniti trenutno znanje o Huntingtonovi bolezni. Taistega leta lahko govorimo še o enem pomembnem odkritju za razumevanje Huntingtonove bolezni. To je odkritje Thomasa L. Perryja, ki je odkril, da imajo pacienti s Huntingtonovo boleznijo zmanjšano stopnjo GABA inhibitornih nevrotransmiterjev v možganih. Leta 1973 sta John Meeks in Natalie Stein postavila hipotezo, da alel za Huntingtonovo bolezen povzroča prezgodnje staranje. Leta 1974 je ameriški zdravnik, Milton Wexler, ustanovil fundacijo za raziskovanje dednih bolezni (Foundation for Research in Hereditary Disease), ki je bila kasneje preimenovana v fundacijo za dedne bolezni (Hereditary Disease Foundation). Dve leti zatem je uspelo ameriškemu nevroznanstveniku, Josephu M. Coyleu, izdelati prvi živalski model Huntingtonove bolezni, kar je omogočilo povsem nov vpogled v naravo Huntingtonove bolezni. Leta 1978 so pripravili drugi mednarodni simpozij, ki je bil namenjen pregledu napredka od simpozija leta 1972. Po številu raziskav in prispevkov s področja Huntingtonove bolezni so ugotovili, da je zanimanje močno naraslo. Leta 1979 je Mike Connely ustanovil nacionalni raziskovalni seznam bolnikov s Huntingtonovo boleznijo (National HD Research Roster), ki sodi pod okvir Medicinske fakultete v Indiani. Glavni namen tega seznama je, da pomaga raziskovalcem izvedeti čim več o Huntingtonovi bolezni. Da bi bil cilj omenjenega seznama čimbolj dovršen, so vanj vključili blizu 3.000 družin. V poznih osemdesetih letih so raziskovalci odkrili dokaze, da Huntingtonova bolezen ne prizadene zgolj celic v možganih temveč tudi v ostalih delih telesa.

Leta 1981 pa se je na sceni raziskovanja Huntingtonove bolezni pojavila pogumna raziskovalka in nevrologinja, Nancy Wexler, sicer hči že omenjenega Miltona Wexlerja. Mati Nancy Wexler je trpela za posledicami Huntingtonove bolezni in posledično je imela tudi Nancy 50 % možnosti, da v sebi nosi gen za Huntingtonovo bolezen. To dejstvo jo je povsem obsedlo z iskanjem gena za Huntingtonovo bolezen. Že leta 1979 je (potem, ko je prebrala poročilo America Negretta) odletela v Venezuelo in obiskala nekaj mest, ki ležijo ob jezeru Maricaibo. Naletela je na številno družino z mnogimi primeri Huntingtonove bolezni. V svojih zapisih je zelo živo in čustveno opisala življenje teh družin: » Srce mi krvavi, ko gledam vse te živahne otroke, polne upanja in pričakovanj – navkljub revščini in nepismenosti, navkljub nevarnemu in napornemu delu fantov, ki na razburkanem jezeru ribarijo v majhnih čolnih; čeprav morajo majhne deklice gospodinjiti in skrbeti za bolne starše, navkljub surovi bolezni, ki jih ropa staršev, starih staršev, stricev, tet, bratrancev in sestričen. Prekipevajo od življenja, dokler ne udari bolezen « (Ridley, 1999, str. 70). Leta 1981 je Nancy Wexler drugič obiskala območje jezera Maracaibo, tokrat trdno odločena, da odkrije gen za Huntingtonovo bolezen. Začela je zbirati krvne vzorce obolelih ljudi. Zbrati ji je uspelo 500 vzorcev krvi, ki jih je poslala v laboratorij Jima Guselle v Boston. Gusella je v iskanju gena primerjal naključne dele DNK, ki bi se lahko dovolj razlikovali pri prizadetih in zdravih ljudeh. Leta 1983 se mu je prvič nasmehnila sreča, ko mu je uspelo določiti približno mesto patologije. Predel na konici kratkega kraka četrtega kromosoma se je pomembno razlikoval pri zdravih in obolelih ljudeh. Ta predel je, tako Gusella v enem od svojih intervjujev, koreliral s Huntingtonovo boleznijo v 96 %. Kljub temu pa je bila pot do uspeha še kar dolga, saj je Gusella s tem odkritjem pozicijo genske mutacije določil le okvirno. Vendar se je vztrajnost izplačala. Leta 1993 je Gusella skupaj s sodelavci uspel razvozlati uganko, katere se je 12 let poprej lotila Nancy Wexler. Končno so prepoznali mutacijo, ki je povzročala Huntingtonovo bolezen. Ugotovili so, da je za mutacijo odgovoren gen 4p16.3, ki se nahaja na kratki ročici četrtega kromosoma. Gen vsebuje določeno število ponovitev kodona CAG. Pri zdravem človeku je teh ponovitev od 9 do 35, pri bolniku s Huntingtonovo boleznijo pa več kot 39. Področje med 36 in 39 velja za mejno področje, kar pomeni, da bodo nekateri posamezniki razvili bolezen drugi pa ne. Kljub temu, da gen za Huntingtonovo bolezen poznamo manj kot 20 let, pa lahko ta mejnik vsekakor štejemo za zgodovinski. Od tod naprej so se namreč raziskave s področja Huntingtonove bolezni resnično pomnožile in odprle kopico novih možnosti za raziskovanje in morda nekoč v prihodnosti tudi za odkritje zdravila.

Povzeto po literaturi:

A Brief History of Huntington’s Disease (spletni vir). Sneto s: http://www.stanford.edu/group/hopes/sttools/print/p_r_timeline.pdf

Ridley, M. (2005). Genom. Tržič: Učila International.

Huntington, G. (1872). On Chorea. The Medical and Surgical Reporter: A Weekly Journal, 26(15), 317-321.


© SiNAPSA 2003-2012