SiNAPSA, Tuesday, 3. December 2024

eSiNAPSA

Spletna revija za znanstvenike, strokovnjake
in nevroznanstvene navdušence

Shizofrenija: vloga genetike

Saša Zorjan

Shizofrenija je duševna motnja, ki po klasifikaciji DSM-5 sodi v shizofrenski spekter in druge psihotične motnje 1 oziroma v skupino psihotičnih motenj po klasifikaciji ICD-10 2. Glavni simptomi shizofrenije so halucinacije in blodnje, motnje motivacije, kognitivne motnje in afektivna disregulacija, ki lahko vodi tako do depresivnih kot maničnih simptomov 3. V skladu s klasifikacijo DSM-5 1 lahko diagnozo shizofrenije postavimo v primeru, ko posameznik šest mesecev ni zmožen funkcionirati v okolju, in ko se omenjeni simptomi pojavljajo vsaj en mesec.

Saša Zorjan Z vidika patologije, etiologije ter klinične slike predstavljajo shizofrenija in druge psihotične motnje zelo heterogeno skupino 4. To bistveno prispeva k težavam pri določanju vzročnih dejavnikov te motnje. Prevalencaa diagnostične kategorije shizofrenije po najnovejših študijah znaša med 0,3 in 0,8 odstotka. Ocene incidenceb pa se gibljejo med 10,2 in 22 odstotki na 100.000 posameznikov, pri čemer so odstotki višji med priseljenci, moškimi ter tistimi, ki odraščajo v urbanem okolju5.

Shizofrenija je vedno veljala za motnjo, ki je pod močnim vplivom genetskih dejavnikov, z ocenami dednosti okoli 80 odstotkov 6. Ocene dednosti so navadno temeljile na ugotovitvah študij dvojčkov, ki niso občutljive za odkrivanje neaditivnih genetskih učinkov in imajo, pri ocenjevanju dednosti tako redkih motenj, kot je shizofrenija, majhno statistično moč. Družinske študije, ki se prav tako velikokrat uporabljajo za ocene dednosti shizofrenije, te probleme do določene mere zaobidejo in producirajo nižje, a še vedno bistvene ocene dednosti shizofrenije (64 odstotkov 7). Diskrepanco pri ocenah dednosti s študijami dvojčkov in družinskimi študijami lahko pojasnimo z interakcijami med geni in okoljem, ki imajo v shizofreniji pomembno vlogo 8 ter jih bomo podrobneje razdelali v drugem delu prispevka.

Pomembne vloge genetike v shizofreniji ne moremo zanikati. Vseeno pa je natančna vloga genetike v shizofreniji še vedno pod vprašajem. V prvem delu članka bomo predstavili najnovejša odkritja s področja genetike shizofrenije. Bolj specifično – skušali bomo prikazati kratek pregled najbolj pogostih tipov genetskih študij in jih kritično ovrednotiti. V drugem delu prispevka se bomo osredotočili na odraščanje in življenje v urbanem okolju, ki je eden izmed dejavnikov tveganja za razvoj shizofrenije 9. S tem primerom bomo prikazali vlogo okolja pri razvoju shizofrenije. Na urbano okolje se bomo osredotočili na podlagi najbolj robustnih ugotovitev v etiologiji shizofrenije, da je urbano okolje dejavnik tveganja za razvoj shizofrenije. Kontrasti v incidenci med urbanim in ruralnim okoljem pa nam omogočajo pregled interakcije med geni in okoljem 10.

Prispevek genetike k razvoju shizofrenije

Ene izmed najbolj pogostih zgodnjih genetskih študij na področju shizofrenije so bile tako imenovane asociacijske študije (gene association studies). Osnova asociacijskih študij je hipoteza skupne bolezni – skupnih variacij. Hipoteza predpostavlja, da so kompleksne motnje rezultat več genskih variacij z majhnimi učinki, ki si jih deli pomemben delež posameznikov z določeno motnjo ali boleznijo 11. Številne asociacijske študije so tako skušale odkriti ključne genske variacije, povezane s shizofrenijo. Kot najbolj konsistentno odkriti kandidati genskih variacij so se med drugimi izkazali: serotoninski receptor 2A (5-HT2A), 12, dopaminski-3 receptor 13, gen COMT, ki kodira encim katehol-O-metiltransferaza 14, AKT1 in DIC115. Vseeno pa je treba poudariti, da ti (in številni drugi) kandidati genov pojasnijo le majhen delež variacije tveganja za razvoj shizofrenije ter so povezani z zelo majhnimi ocenami tveganja (razmerje obetov; odds ratio – OR pod 1,20c). Pri asociacijskih študijah tako ostane velika večina genetske variance v manifestaciji motnje nepojasnjene. Prav tako študije vedno ne prispejo do enakih zaključkov, kar dodatno otežuje zaključevanje 16.

Z razvojem tehnologije so postajale vedno bolj popularne študije na celotnem genomu (gene wide association studies, GWAS; 17). Študije so producirale nekonsistentne rezultate – nekatere izmed njih so odkrile statistično pomembne povezave s prej odkritimi in tudi na novo odkritimi polimorfizmi posameznih nukleotidov (single nucleotide polymorphisms, SNP-ji18), medtem ko druge niso podprle prej odkritih kandidatov 19. Kljub trudu za odkritje genov, ki so povezani s shizofrenijo, praktično ni nobenega polimorfizma, ki bi bil s to motnjo neizpodbitno in specifično povezan 20.

Ena izmed drugih možnih tarč so redki polimorfizmi različic števila kopij (copy number variants; CNV-ji), ki so pogosto prisotni pri motnjah, kot je shizofrenija 21. CNV-ji so navadno povezani z veliko večjo stopnjo tveganja za shizofrenijo (OR do 30; Owen, 2012) kot polimorfizmi, ki jih odkrivajo z GWAS. Ko pa vzamemo v obzir njihovo redko pojavljanje, je populacijsko tveganje, povezano s CNV-ji, vseeno majhno ter primerljivo s tveganjem, povezanim s polimorfizmi, odkritimi v študijah GWAS 23.

Nedavno so se pojavile številne kritike genetskih študij, ki velikokrat zanemarijo že vrsto let priznano poligenetsko dednost shizofrenije24. Poligenetska teorija shizofrenije pravi, da lahko veliko število polimorfizmov skupno pojasni večji delež variance tveganja za motnjo. Ideja združevanja več sto genetskih variacij v poligenetski rezultat tveganja postaja eden izmed vodilnih pristopov h genetiki shizofrenije, ki priznava genetsko kompleksnost motnje ter zaobide težave majhne statistične moči študij GWAS 25. Študije, ki uporabljajo poligenetske rezultate tveganja, navadno pojasnijo okoli 25 odstotkov variacije tveganja za shizofrenijo s pomočjo kombinacije številnih SNP-jev 23 26, kar je bistveno večji delež, kot je dosežen pri drugih vrstah genetskih študij. Vseeno pa ostaja velik del dednosti shizofrenije še vedno nepojasnjen 27.

Kljub identificiranju številnih pogostih in redkih variant pa ostaja povezovanje teh genetskih variant z vmesnimi fenotipi, ki so relevantni za shizofrenijo in druge psihotične motnje, velik izziv 17. Primer tega je nedavna študija 28, ki je skušala preiskati skupno genetsko dovzetnost za možganski volumen ter volumen bele možganovine v shizofreniji z uporabo poligenetskega rezultata tveganja (s kombinacijo približno 2000 SNP-jev). Ugotovili so, da je poligenetski rezultat tveganja negativno povezan s celotnim možganskim volumnom ter volumnom bele možganovine, ki sta bila v preteklih raziskavah večkrat povezana s shizofrenijo 29. Dodatno so pokazali, da je bolezenski status (torej ali oseba ima, ali nima shizofrenije) napovedoval poligenetski rezultat tveganja, kar je dodatno podkrepilo vlogo genskih variacij, ki so bile vključene v poligenetski rezultat tveganja v shizofreniji 28. Čeprav na podlagi te študije ne moremo soditi o kavzalnosti, so pretekle študije pred začetkom shizofrenije pokazale abnormalnosti v frontalno-temporalni beli možganovini 30. Te ugotovitve so v skladu s priznano teorijo diskonektivnosti v shizofreniji 31. Vseeno, pa je poligenetski rezultat tveganja v volumnu bele možganovine pojasnil le pet odstotkov variabilnosti. Avtorji so na podlagi tega zaključili, da “genetske variante povečajo tveganje za razvoj shizofrenije preko motenega razvoja možganske konektivnosti, sam prehod k razvoju motnje pa se najverjetneje zgodi ob interakciji z drugimi genetskimi in okoljskimi dejavniki tveganja”28(str. 529).

Zaključimo lahko, da imajo pri razvoju shizofrenije genetski dejavniki neizpodbitno pomembno vlogo, čeprav o kavzalnosti na podlagi predstavljenih izsledkov ne moremo govoriti. Bolj kot neposredno, genetski dejavniki k shizofreniji prispevajo posredno, preko njihovega vpliva na fiziološke povezave ter tako, skupno z drugimi spremenljivkami, ki pripomorejo k razvoju shizofrenije, povečajo tveganje za razvoj motnje 8. Prav tako moramo pripomniti, da genetske študije velikokrat zanemarijo druge potencialne dejavnike, na primer majhne razlike med skupinami, ki jih primerjajo. To še dodatno, umetno zviša oceno genetskega prispevka k manifestaciji shizofrenije 25. Zdi se, da odsotnost identifikacije genov z velikimi patogenimi učinki implicira etiološko heterogenost shizofrenije, kar kaže na pomembnost vključitve okoljskih dejavnikov.


Glej tudi drugi del članka, ki govori o vlogi okolja pri razvoju shizofrenije.

Opombe
aPrevalenca predstavlja število vseh primerov bolezni (bolnikov) v populaciji v času opazovanja32
bIncidenca predstavlja število novih primerov bolezni v populaciji v določenem časovnem obdobju.32
cRazmerje obetov (OR) 1,20 pomeni, da je prisotnost določenega gena povezana z 1,20-krat večjim tveganjem, za razvoj shizofrenije pri posameznikih s tem specifičnim genom.

    ___
  1. American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing, 2013. 

  2. World Health Organization, The ICD-10 classification of mental and behavioral disorders. 1992. 

  3. J. van Os and S. Kapur, “Schizophrenia,” Lancet, vol. 374, no. 9690, pp. 635–45, Aug. 2009. 

  4. L. M. McCormick and M. Flaum, “Diagnosing schizophrenia circa 2005: How and why?,” Curr. Psychiatry Rep., vol. 7, no. 4, pp. 311–315, Aug. 2005. 

  5. J. McGrath, S. Saha, D. Chant, and J. Welham, “Schizophrenia: a concise overview of incidence, prevalence, and mortality,” Epidemiol. Rev., vol. 30, no. 1, pp. 67–76, Jan. 2008. 

  6. P. F. Sullivan, K. S. Kendler, and M. C. Neale, “Schizophrenia as a Complex Trait: Evidence From a Meta-analysis of Twin Studies,” JAMA P, vol. 60, pp. 1187–1192, 2003. 

  7. P. Lichtenstein, B. H. Yip, C. Björk, Y. Pawitan, T. D. Cannon, P. F. Sullivan, and C. M. Hultman, “Common genetic determinants of schizophrenia and bipolar disorder in Swedish families: a population-based study.,” Lancet, vol. 373, no. 9659, pp. 234–9, Jan. 2009. 

  8. J. van Os, B. P. Rutten, and R. Poulton, “Gene-environment interactions in schizophrenia: review of epidemiological findings and future directions,” Schizophr. Bull., vol. 34, no. 6, pp. 1066–82, Nov. 2008. 

  9. C. B. Pedersen and P. B. Mortensen, “Family history, place and season of birth as risk factors for schizophrenia in Denmark: a replication and reanalysis,” Br. J. Psychiatry, vol. 179, no. 1, pp. 46–52, Jul. 2001. 

  10. L. Krabbendam and J. van Os, “Schizophrenia and urbanicity: a major environmental influence—conditional on genetic risk,” Schizophr. Bull., vol. 31, no. 4, pp. 795–9, Oct. 2005. 

  11. A. K. Tiwari, C. C. Zai, D. J. Müller, and J. L. Kennedy, “Genetics in schizophrenia: where are we and what next?,” Dialogues Clin. Neurosci., vol. 12, no. 3, pp. 289–303, Jan. 2010. 

  12. J. Williams, P. McGuffin, M. Nöthen, O. M. J, and C. G. EMASS, “Meta-analysis of association between the 5-HT2a receptor T102C polymorphism and schizophrenia,” Lancet, vol. 349, no. 9060, p. 1221, Apr. 1997. 

  13. H. Ishiguro, Y. Okuyama, M. Toru, and T. Arinami, “Mutation and association analysis of the 5′ region of the dopamine D3 receptor gene in schizophrenia patients: identification of the Ala38Thr polymorphism and suggested association between DRD3 haplotypes and schizophrenia,” Mol. Psychiatry, vol. 5, no. 4, pp. 433–438, Jun. 2000. 

  14. H. Herken and M. E. Erdal, “Ovid: Catechol-O -methyltransferase gene polymorphism in schizophrenia: evidence for association between symptomatology and prognosis,” Psychiatr. Genet., vol. 11, no. 2, pp. 105–109, 2001. 

  15. N. C. Allen, S. Bagade, M. B. McQueen, J. P. A. Ioannidis, F. K. Kavvoura, M. J. Khoury, R. E. Tanzi, and L. Bertram, “Systematic meta-analyses and field synopsis of genetic association studies in schizophrenia: the SzGene database.,” Nat. Genet., vol. 40, no. 7, pp. 827–34, Jul. 2008. 

  16. W. Maier, M. Rietschel, M. Linz, and P. Falkai, “Genetics of schizophrenia and related disorders,” in Risk and protective factors in schizophrenia - towards a conceptual model of the disease process, H. Häfner, Ed. Berlin: Steinkopff Verlag, 2002, pp. 9–28. 

  17. R. Van Winkel, G. Esquivel, G. Kenis, M. Wichers, D. Collip, O. Peerbooms, B. Rutten, I. Myin-Germeys, and J. Van Os, “Genome-wide findings in schizophrenia and the role of gene-environment interplay,” CNS Neurosci. Ther., vol. 16, no. 5, pp. e185–92, Oct. 2010. 

  18. P. F. Sullivan, D. Lin, J.-Y. Tzeng, E. van den Oord, D. Perkins, T. S. Stroup, M. Wagner, S. Lee, F. A. Wright, F. Zou, W. Liu, A. M. Downing, J. Lieberman, and S. L. Close, “Genomewide association for schizophrenia in the CATIE study: results of stage 1,” Mol. Psychiatry, vol. 13, no. 6, pp. 570–84, Jun. 2008. 

  19. A. C. Need, D. Ge, M. E. Weale, J. Maia, S. Feng, E. L. Heinzen, K. V Shianna, W. Yoon, D. Kasperaviciūte, M. Gennarelli, W. J. Strittmatter, C. Bonvicini, G. Rossi, K. Jayathilake, P. A. Cola, J. P. McEvoy, R. S. E. Keefe, E. M. C. Fisher, P. L. St Jean, I. Giegling, A. M. Hartmann, H.-J. Möller, A. Ruppert, G. Fraser, C. Crombie, L. T. Middleton, D. St Clair, A. D. Roses, P. Muglia, C. Francks, D. Rujescu, H. Y. Meltzer in D. B. Goldstein, “A genome-wide investigation of SNPs and CNVs in schizophrenia.,” PLoS Genet., vol. 5, no. 2, p. e1000373, Feb. 2009. 

  20. M. D. Alan R. Sanders, P. D. Jubao Duan, M. D. Douglas F. Levinson, P. D. Jianxin Shi, B. S. Deli He, B. S. Cuiping Hou, B. S. Gregory J. Burrell, P. D. John P. Rice, B. S. Deborah A. Nertney, M. D. Ann Olincy, M. D. Pablo Rozic, M. D. Sophia Vinogradov, A. P. R. N. B. C. Nancy G. Buccola, M. D. Bryan J. Mowry, M. D. Robert Freedman, M. D. Farooq Amin, M. D. Donald W. Black, P. D. Jeremy M. Silverman, M. D. William F. Byerley, M. D. Raymond R. Crowe, M. D. C. Robert Cloninger, P. D. Maria Martinez, and M. D. Pablo V. Gejman, “No Significant Association of 14 Candidate Genes With Schizophrenia in a Large European Ancestry Sample: Implications for Psychiatric Genetics,” Am. J. Psychiatry, vol. 165, no. 4, pp. 497–506, Oct. 2008. 

  21. J. Stone, M. O’Donovan, H. Gurling, G. Kirov, D. Blackwood, A. Corvin, N. Craddock, M. Gill, C. Hultman, P. Lichtenstein, A. McQuillin, C. Pato, D. Ruderfer, M. Owen, D. S. Clair, P. Sullivan, P. Sklar, and S. Purcell, “Rare chromosomal deletions and duplications increase risk of schizophrenia,” Nature, vol. 455, no. 7210, pp. 237–41, Sep. 2008. 

  22. S. H. Lee, T. R. DeCandia, S. Ripke, J. Yang, P. F. Sullivan, M. E. Goddard, M. C. Keller, P. M. Visscher, and N. R. Wray, “Estimating the proportion of variation in susceptibility to schizophrenia captured by common SNPs.,” Nat. Genet., vol. 44, no. 3, pp. 247–50, Mar. 2012. 

  23. I. I. Gottesman and J. Shields, “A polygenic theory of schizophrenia,” Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 58, no. 1, pp. 199–205, Jul. 1967. 

  24. C. Iyegbe, D. Campbell, A. Butler, O. Ajnakina, and P. Sham, “The emerging molecular architecture of schizophrenia, polygenic risk scores and the clinical implications for GxE research.,” Soc. Psychiatry Psychiatr. Epidemiol., vol. 49, no. 2, pp. 169–82, Feb. 2014. 

  25. S. M. Purcell, N. R. Wray, J. L. Stone, P. M. Visscher, M. C. O’Donovan, P. F. Sullivan, and P. Sklar, “Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder.,” Nature, vol. 460, no. 7256, pp. 748–52, Aug. 2009. 

  26. S. L. Girard, L. Xiong, P. A. Dion, and G. A. Rouleau, “Where are the missing pieces of the schizophrenia genetics puzzle?,” Curr. Opin. Genet. Dev., vol. 21, no. 3, pp. 310–6, Jun. 2011. 

  27. A. F. Terwisscha van Scheltinga, S. C. Bakker, N. E. M. van Haren, E. M. Derks, J. E. Buizer-Voskamp, H. B. M. Boos, W. Cahn, H. E. Hulshoff Pol, S. Ripke, R. A. Ophoff, and R. S. Kahn, “Genetic schizophrenia risk variants jointly modulate total brain and white matter volume.,” Biol. Psychiatry, vol. 73, no. 6, pp. 525–31, Mar. 2013. 

  28. H. E. Hulshoff Pol, H. G. Schnack, M. G. B. C. Bertens, N. E. M. van Haren, I. van der Tweel, W. G. Staal, W. F. C. Baaré, and R. S. Kahn, “Volume Changes in Gray Matter in Patients With Schizophrenia,” Nov. 2014. 

  29. N. Takahashi, T. Sakurai, K. L. Davis, and J. D. Buxbaum, “Linking oligodendrocyte and myelin dysfunction to neurocircuitry abnormalities in schizophrenia.,” Prog. Neurobiol., vol. 93, no. 1, pp. 13–24, Jan. 2011. 

  30. M. P. van den Heuvel and R. S. Kahn, “Abnormal brain wiring as a pathogenetic mechanism in schizophrenia.,” Biol. Psychiatry, vol. 70, no. 12, pp. 1107–8, Dec. 2011. 

  31. E. Susser, S. Schwartz, A. Morabia, and E. J. Bromet, Psychiatric Epidemiology: Searching for the Causes of Mental Disorders. New York, NY: Oxford University Press, 2006, p. 516. 

asist. Saša Zorjan, mag. psih., MSc Cognitive and Clinical Neuroscience
Družbenomedicinski Inštitut
ZRC SAZU

Recenziral
asist. mag. Jurij Bon, dr. med., spec. psihiater

Sprejeto: junij 2015
Objavljeno: november 2015