Migreno pogosto opredeljujemo kot bolezen sodobnega časa, saj je eden pogostejših sprožilnih dejavnikov stres. Pa vendar prve dokumentirane zapise o glavobolu najdemo že v zapisih Sumercev, nastalih pred 6000 leti. Glavobol s pridruženo slabostjo in bruhanjem so opisali v egipčanskih papirusih pred 3500 leti. Hipokrat (460–380 pr. n. št.) je prvi v zgodovini opisal značilnosti migrene (vidna avra, ki ji sledi glavobol, bruhanje) in jo opredelil kot bolezen. Pred njim so namreč glavobole pripisovali božanski volji. Prve opise nekaterih sprožilnih dejavnikov za migreno je prispeval Celsus (25 pr. n. št.-50 n. št.).¹

Zdravljenje je skozi zgodovino temeljilo na tedanjem obstoječem patofiziološkem modelu. V preteklosti so za zdravljenje uporabljali številne pristope, od magičnih postopkov do kirurških tehnik. Žal so podatki o uspešnosti posameznih načinov zdravljenja iz zgodovinskih zapisov pomanjkljivi. Tabela 1 prikazuje različne nefarmakološke metode zdravljenja glavobolov (vključno z migreno) od dobe Hipokrata (4. stol. pr. n. št.) do 21. stoletja ^{2 3}.

Tabela 1: Nefarmakološke metode zdravljenja glavobolov (vključno z migreno), povezanih z glavobolom, od 4. stoletja pr. n. št. do 21. stoletja ³

Značilnosti migrenskega napada

Za migreno so značilni ponavljajoči se napadi glavobolov, ki trajajo od nekaj ur do nekaj dni. Štiri faze migrenskega glavobola, ki si običajno sledijo, so prodrom, avra, glavobol in postdrom.

Najpogostejši prodromalni simptomi, ki se pojavijo nekaj ur pred glavobolom, so utrujenost, razdražljivost, motnja koncentracije, zehanje, spremembe razpoloženja, močna želja po določeni vrsti hrane, zaprtje ⁴.

Avra je žariščni nevrološki simptom, ki se razvije postopoma, traja do 1 ure in popolnoma izzveni. Pojavi se večinoma pred glavobolom, lahko pa se prekriva s fazo glavobola. Avra najpogosteje zajema vidne simptome (svetle črte, linije, predmeti), redkeje pa se pojavljajo senzibilitetni, jezikovni, motorični simptomi in simptomi možganskega debla ⁵.

Migrenski glavobol je običajno enostranski, utripajoč in se intenzivira v nekaj urah. Glavobolu so pridruženi tudi avtonomni znaki: slabost in bruhanje, preobčutljivost za svetlobo, zvok in vonj ^{6 7}. Pri večini ljudi fazi glavobola sledi faza postdroma, za katero so značilni simptomi, ki so prisotni že v fazi prodroma: utrujenost, oslabelost, kognitivne težave, spremembe razpoloženja ⁴.

Epidemiologija

Migrena je pogosta in onesposabljajoča motnja osrednjega živčnega sistema. Prevalenca migrene v odrasli populaciji je v Evropi ocenjena na 15% ⁸. Med aktivnim prebivalstvom (15–49 let) zaseda 2. mesto na lestvici let življenja z invalidnostjo ⁹. Ženske obolevajo za migreno trikrat pogosteje kot moški ¹⁰.

Migrena ostaja kljub razširjenosti in posrednem velikem finančnem bremenu za družbo slabo prepoznana in obravnavana. Večina obravnav poteka na primarni ravni, redki so deležni obravnave s strani specialista za glavobole ¹¹.

Klasifikacija

Diagnoza migrene temelji na anamnezi, nevrološkem pregledu in izpolnitvi diagnostičnih kriterijev ¹².

Dva glavna podtipa migrene, ki nista medsebojno izključujoča, sta migrena z avro in migrena brez avre. Večina bolnikov, ki ima migreno z avro, ima tudi napade migrene brez avre ¹³.

Diagnozo migrene brez avre postavimo, ko najmanj pet migrenskih napadov izpolnjuje kriterije A–C in jih ne moremo pojasniti z drugo diagnozo ¹²:

A. trajanje 4–72 ur,

B. veljata dve ali več značilnosti: enostranski glavobol, pulzirajoči tip bolečine, zmerna do huda intenzivnost bolečine, poslabšanje glavobola ob fizični aktivnosti ali izogibanje le-tej in

C. pridruženi so slabost z/brez bruhanja in/ali fotofobija in fonofobija.

Diagnostični kriteriji za postavitev diagnoze migrena z avro zahtevajo, da je imel bolnik najmanj 2 migrenska napada, ki sta izpolnjevala kriterija A in B in se ju ne da pojasniti z drugo diagnozo ¹²:

A. Pojav enega ali več popolnoma reverzibilnih simptomov avre (vidni, senzibilitetni, govorni/jezikovni, motorični, simptomi možganskega debla ali retinalni simptomi)

B. Veljajo najmanj tri od sledečih šestih značilnosti:

a. prisoten namanj en simptom avre, ki se širi postopno v času, daljšem od 5 minut,

b. prisotna sta dva ali več simptomov avre, ki se vrstijo en za drugim,

c. vsak posamezni simptom avre traja 5–60 minut,

d. najmanj en simptom avre je enostranski,

e. pri najmanj enem simptomu avre gre za pozitiven nevrološki izpad,

f. avro spremlja glavobol ali pa se pojavi znotraj 60 minut po koncu avre.

Glede na pogostost pojavljanja migrenskih napadov ločimo epizodično migreno in kronično migreno (KM). O KM govorimo, kadar se glavobol (migrenskega ali tenzijskega tipa) pri bolniku, ki je imel doslej vsaj 5 napadov migrene brez ali z avro, pojavlja vsaj 15 dni mesečno v najmanj 3 zaporednih mesecih. Ti glavoboli morajo vsaj v 8 dneh mesečno izpolnjevati kriterije za migreno z avro ali brez avre oziroma gre za glavobole, ki jih bolniki ob nastopu prepoznajo kot migreno ter prekinejo z zaužitjem triptanov ¹².

Prevalenca KM je ocenjena na 0,5–5% ¹⁴. Pri posamezniku lahko v daljšem časovnem obdobju pogostnost glavobolnih dni niha, kar imenujemo individualna fluktuacija ¹⁴. Tako vsako leto približno 3% bolnikov z migrenskimi napadi razvije KM. Transformacija migrene je možna tudi v drugo smer; v obdobju dveh let 26% bolnikov s KM ne izpolnjuje več kriterijev za KM. Dejavniki tveganja za transformacijo v KM so prekomerna uporaba protibolečinskih zdravil, nezadostna obravnava bolečine in pridružena psihiatrična obolenja ¹⁵.

Patofiziologija migrene

Pretekla desetletja raziskav so pripomogla k boljšemu razumevanju patofiziologije in terapije migrene. O kompleksnosti migrene govorita tako večfaktorski izvor kot tudi prodromalna simptomatika ¹⁶.

Klinične raziskave so potrdile širok spekter notranjih in zunanjih sprožilcev migrene: stradanje, premenstrualno obdobje, obdobje po stresnem dogodku, nizek barometrični pritisk ¹⁷.

Raziskave na dvojčkih in populacijsko zastavljene raziskave nakazujejo, da je migrena brez avre multifaktorska motnja, povzročena s kombinacijo genetskih in okoljskih dejavnikov ¹⁶.

Žilna teorija izvora glavobola je srž nasprotujočih si mnenj že desetletja. Trenutno veljavno prepričanje o patofiziološkem mehanizmu je, da gre pri migrenskem napadu za vpletenost več dejavnikov: intrakranialne arterijske dilatacije, ponavljajoče se aktivacije in senzitizacije trigeminovaskularne poti (z modulacijo poti s strani možganskega debla, hipotalamusa in možganske skorje) ter posledičnimi strukturnimi in funkcionalnimi spremembami pri genetsko dovzetnih posameznikih ¹⁶.

Vse bolj je prepoznana vloga hipotalamusa, ki je aktiviran tako med prodromalno fazo kot tudi med fazo glavobola. Faze migrenskega napada namreč spremljajo raznoliki simptomi, ki kažejo na vpletenost hipotalamusa (spremenjena regulacija apetita, ravnovesja telesnih tekočin, nociceptivnega procesiranja ter vzorca budnosti in spanja) ¹⁶.

Pojav, s katerim povezujejo nastanek avre, je val kortikalne depresije (angl. cortical spreading depression, CSD). CSD je napredujoč val depolarizacije nevronov, ki se širi po možganski skorji ¹⁸. Mnenja o tem, ali avra tudi dejansko sproži migrenski napad in po katerem mehanizmu, so deljena ¹⁶. Po eni od hipotez naj bi v primeru migrene brez avre šlo za pojav CSD v subkortikalnih predelih možgan, ki ostane klinično tih (asimptomatski). Temu pa nasprotuje raziskava, pri kateri je tonabersat (učinkovina, ki inhibira CSD) pomembno zmanjšal pojavnost avre, ne pa tudi migrenskih napadov brez avre ¹⁹.

Za razliko do sedaj še nedokončno poznanih patofizioloških mehanizmov, ki so vpleteni pri migreni, pa so bolečinske poti za področje glave razmeroma dobro poznane. Aferentni živčni končiči, ki izhajajo iz trigeminalnega ganglija, oživčujejo skoraj vse kranialne strukture, vključujoč intrakranialne in ekstrakranialne strukture glave in obraza. Okcipitalna področja so oživčena s cervikalnimi aferentnimi končiči, ki izhajajo iz zgornjega cervikalnega dorzalnega ganglija ¹⁶. V aferentnih živčnih vlaknih prevladujejo vazoaktivni nevropeptidi, kot sta substanca P in peptid, povezan z genom za kalcitonin (angl. calcitonin gene related peptide, CGRP). Aferentna živčna vlakna tvorijo sinapse z nevroni drugega reda trigeminotalamične poti v trigeminocervikalnem kompleksu. Iz trigeminocervikalnega kompleksa se senzorične informacije projicirajo v več ključnih možganskih jeder, glavna pot je do jeder talamusa, pa tudi v podaljšano hrbtenjačo, možgansko deblo in hipotalamus. Talamus predstavlja mesto glavne multimodalne senzorične integracije. Trigeminovaskularni sistem, ki procesira bolečino v področju glave, je predmet izrazite modulacije na različnih nivojih, predvsem v področju možganskega debla ¹⁶.

Prijemališča zdravil

CGRP je v zadnjem času tarča številnih novih zdravil. Gepanti so antagonisti receptorja CGRP, katerih raziskave so po začetnih obetavnih rezultatih prehodno opustili zaradi hepatotoksičnosti, leta 2019 pa je Agencija za hrano in zdravila (angl. Food and Drug Administration, FDA) odobrila ubrogepant in leta 2020 rimegepant kot akutni abortivni zdravili za migrenski napad. Trenutno še potekajo študije atogepanta za namen preventivne terapije ⁹.

Med novejšimi preventivnimi zdravili so monoklonska protitelesa proti CGRP ali njegovemu receptorju. Protitelesa se vežejo na peptid ali na receptor za peptid in s tem onemogočajo povezavo CGRP z receptorjem. Do danes so za epizodično in kronično migreno odobrena štiri biološka zdravila: erenumab, fremanezumab, galkanezumab, odobreni s strani FDA in EMA (angl. European Medicine Agency) za uporabo v ZDA in EU, in eptinezumab, odobren s strani FDA za uporabo v ZDA. Erenumab je protitelo proti receptorju CGRP, galkanezumab, fremanezumab in eptinezumab pa so protitelesa proti molekuli CGRP ⁹.

Vloga serotonina pri nastanku migrene ostaja zaenkrat nejasna kljub učinkovitosti triptanov pri migrenskih napadih, ki aktivirajo serotoninske receptorje ²⁰. Ergotamini (ki se zaradi vazokonstriktornega učinka v našem okolju praktično ne uporabljajo več) in triptani so agonisti serotoninskih receptorjev 5-HT1B in 5-HT1D/1F. Triptani z vezavo na receptorje 5-HT1D/1F in 5-HT1B povzročijo inhibicijo prevajanja nevronskega impulza in s tem verjetno modulirajo prevajanje bolečinskega signala, hkrati pa vezava na receptorje 5-HT1B lahko povzroči tudi vazokonstrikcijo, zato je uporaba triptanov odsvetovana pri bolnikih z dejavniki tveganja za kardiovaskularne zaplete ^{9 21}. Triptani imajo poleg tega tudi različno selektivnost za serotoninske receptorje in različen razpolovni čas, kar vpliva na način njihove uporabe. Trenutno potekajo tudi raziskave na področju ditanov, ki se vežejo le na serotoninske receptorje 5-HT1F in nimajo vazokonstriktornih lastnosti. Lasmiditan je bil prva takšna učinkovina, odobrena za akutno zdravljenje migrenskega napada s strani FDA leta 2018, medtem ko v Evropi tovrstnih učinkovin še nimamo ⁹.

Zdravljenje

Prva (in verjetno najpomembnejša) preventivna ukrepa pred migrenskimi glavoboli sta sprememba življenjskega sloga in izogibanje sprožilcem migrene ²². Zaradi velikega vpliva migrene na kakovost življenja pa sta na mestu tudi ustrezno akutno zdravljenje migrenskega napada ter uvedba preventivne terapije, v kolikor zanjo obstajajo indikacije.

1) Akutno/abortivno zdravljenje migrenskih napadov

Kljub širokemu naboru možnosti zdravljenja migrene ostaja večina bolnikov nezadovoljnih z akutnim zdravljenjem. Zdravila prvega izbora so enostavni analgetiki in triptani. V tabeli 2 so prikazana priporočila za stopenjsko obravnavo akutnih migrenskih napadov. Za optimalni učinek je potrebno upoštevati farmakodinamične lastnosti zdravil (razpolovni čas, čas do učinka, čas do maksimalne koncentracije zdravila v krvi), pot administracije zdravila (peroralno, podkožno, …) in nenazadnje želje bolnika ²³.

Tabela 2: Prikaz stopenjskega zdravljenja akutnih napadov migrenskega glavobola ²³

2) Preventivno zdravljenje migrenskih napadov

Cilj preventivne terapije je zmanjšati frekvenco, jakost in trajanje napadov, izboljšati odziv na zdravljenje akutnih napadov ter izboljšati funkcioniranje in kakovost življenja bolnikov ²³.

Preventivno zdravljenje bolnikom svetujemo v primerih, ko:

• ima bolnik 4 ali več migrenske dni mesečno,

• bolniki napade opišejo kot neznosne oz. migrena pomembno vpliva na vsakdanje aktivnosti kljub akutnemu zdravljenju,

• so prisotne kontraindikacije, neuspešnost ali prekomerno jemanje zdravil za akutno zdravljenje,

• so prisotni pomembni stranski učinki akutnega zdravljenja,

• si bolnik želi tovrstno zdravljenje,

• so prisotne redke oblike migrene, kot so hemiplegična migrena, bazilarna migrena, migrena s podaljšano avro ali migrenski infarkt ²³.

V prvi vrsti za preventivno zdravljenje migrenskih napadov uporabljamo (po abecednem vrstnem redu): amitriptilin, beta-blokatorje, kandesartan, koencim Q10, kognitivno-vedenjsko terapijo, magnezij, onabotulin toksin A, relaksacijsko terapijo, riboflavin, terapijo z integracijo metode biofeedback in topiramat ²⁴.

Neželeni stranski učinki omejujejo uporabo in vplivajo na učinkovitost terapije. Glede na rezultate raziskave o uporabi peroralnih preventivnih zdravil sta adherenca in vztrajnost jemanja pri bolnikih z migrenskimi glavoboli slaba. Vztrajnost jemanja peroralnih preventivnih zdravil se po 12 mesecih zdravljenja giblje med 7% do 55% ¹⁰.

Uporaba onabotulin toksina A je po priporočilih Evropskega združenja za glavobol od leta 2018 indicirana pri bolnikih s KM, pri katerih je zdravljenje z dvema ali tremi preventivnimi zdravili odpovedalo. Onabotulin toksin A se aplicira lokalno intramuskularno v mišice vratu in glave. Patofiziološki mehanizem delovanja nevrotoksina naj bi vključeval inhibicijo sproščanja nociceptivnih mediatorjev (substanca P, CGRP, glutamat) ^{13 23}.

Prednosti monoklonskih protiteles so tarčna specifičnost, kar zmanjša možnost interakcij z drugimi zdravili, dolg razpolovni čas, in aplikacija, saj so zaradi svoje velikosti aplicirana parenteralno (intravenozno, podkožno, intramuskularno) ⁹. Glede na smernice EMA je pogoj za predpis monoklonskih protiteles proti CGRP ali njegovemu receptorju za epizodično ali kronično migreno neuspešnost vsaj dveh predhodno uporabljenih profilaktičnih zdravil ali obstoj kontraindikacij poskus profilaktičnega zdravljenja zaradi komorbidnosti, neželenih učinkov ali slabe kompliance ²⁵.

Tabela 3: Priporočila Evropskega združenja za glavobol za uporabo monoklonskih protiteles proti peptidu, povezanim z genom kalcitonina (CGRP mPt), ali njegovemu receptorju za preprečevanje epizodne in kronične migrene ²⁵

Zaključek

Migrena postaja v zadnjih letih vse bolj prepoznana kot ena najpogostejših in onesposabljajočih nevroloških motenj. Zaradi vse boljše prepoznave, več nasprotujočih si teorij o patofizioloških mehanizmih pa tudi suboptimalne obravnave bolnikov z migreno smo bili v zadnjih letih priča razmahu na področju raziskovalnega dela. Novoodkrita tarčna mesta in učinkovine, ki nanje delujejo, obljubljajo boljšo oskrbo bolnikov z migreno, tudi pri tistih, pri katerih sta bili uporaba triptanov in obstoječih preventivnih zdravil omejeni ali odsvetovani zaradi pridruženih obolenj.