Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, angl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) je redka nevrološka motnja, ki se največkrat kaže z epileptičnimi napadi, izgubo vida, glavobolom in spremenjenim mentalnim statusom. Pojavlja se ob povišanem krvnem tlaku, eklampsiji, imunosupresivni terapiji in ledvični odpovedi. Diagnozo potrdimo s prikazom vazogenega edema na slikanju možganov z magnetno resonanco (MR), ki je največkrat reverzibilen. Po odstranitvi vzročnega dejavnika pride pri večini bolnikov do popolnega kliničnega izboljšanja v nekaj dneh.

KLINIČNI PRIMER

Petinsedemdesetletna bolnica, ki se že 44 let zdravi zaradi arterijske hipertenzije, je približno eno uro po pogrebu svoje najboljše prijateljice zbolela za dezorientiranostjo, glavobolom in motnjo vida. Zaradi suma na možgansko kap so jo napotili v urgentno nevrološko ambulanto. Na terenu so ji izmerili povišan krvni tlak (KT) 190/80 mmHg, bila je tahikardna (124/min). Ob pregledu v naši ambulanti je bila zmedena, disfazična, govorila je o popolni temi pred očmi, pri tem pa je ob direktni usmeritvi svetlobe zaznala luč tako na desnem kot na levem očesu. Pri natančnejšem pregledovanju ni znala poimenovati lastnih prstov (agnozija prstov), ni prepoznala predmetov na dotik (astereognozija), ni pravilno določila leve in desne smeri in ni znala računati (akalkulija). Plantarni odgovor je bil v ekstenziji obojestransko. Ob taki klinični sliki je, poleg ishemičnega dogajanja v zadajšnji cirkulaciji, diferencialno diagnostično potrebno pomisliti tudi na znotrajmožgansko krvavitev, meningoencefalitis, nekonvulzivni epileptični status, cerebralno vensko trombozo, in na redka žilna sindroma, kot sta RCVS (reverzibilni cerebralni vazokonstrikcijski sindrom) in PRES. Pri naši bolnici računalniška tomografija (CT) glave ni pokazala svežega infarkta, krvavitve ali ekspanzivne lezije. Na perfuzijskem slikanju s CT (CTP) je bila vidna povečana prekrvavitev parietookcipitalne skorje (Slika 1). Angiografija vratnih in znotrajmožganskih arterij s CT (CTA), razen hemodinamsko nepomembnih naplastitev v steni aortnega loka in vratnih arterijah, ni pokazala posebnosti. Ob triadi zmedenosti, glavobola in slepote, ki se je razvila v nekaj urah, smo posumili na PRES. Ob sprejemu na oddelek je doživela še epileptični napad, ki se je začel žariščno v desni roki, se sekundarno generaliziral v napad z generaliziranimi tonično kloničnimi krči in se zaključil z motnjo zavesti. Prekinili smo ga s štirimi miligrami lorazepama i.v. in bolnico začeli zdraviti s protiepileptičnim zdravilom levetiracetamom. Da bi lahko potrdili sum na PRES, smo opravili MR možganov. Ta je na obteženih sekvencah T2 in FLAIR¹ - predvsem parasagitalno okcipitalno in parietalno ter frontalno obojestransko - pokazal razsežne spremembe zvišanega signala skorje in subkortikalne bele možganovine. Vidne so bile tudi simetrične spremembe v posteriornih delih obeh cerebelarnih hemisfer (Slika 2). Ob tem pri MR difuzijskem slikanju (DWI²) ni bilo opaziti patoloških sprememb. Elektroencefalogram (EEG), posnet naslednji dan, 21 ur po začetku težav, je pokazal upočasnjeno osnovno aktivnost (difuzno prevladovanje valovanja v frekvenčnem spektru theta) in pogoste ritmične izbruhe počasne aktivnosti delta, ki je bila poudarjena nad čelnimi možganskimi režnji (FIRDA, angl. Frontal Intermitent Rhytmic Delta Activity). Transkranialni doppler intrakranialnih arterij ni pokazal odstopanj od normale.

Slika 1: CT perfuzijsko slikanje glave prikazuje povečan pretok skozi parieto-okcipitalni del možganov.

Na podlagi klinične slike, ki je kazala na prizadetost parieto-okcipitalne skorje ter na podlagi epileptičenega napada, povišanega krvnega tlaka, EEG izvida in najdb pri slikanju z MR smo potrdili, da gre pri bolnici za PRES. Začeli smo z aktivnim zniževanjem KT z urapidilom intravenozno (IV).

Slika 2: MR glave ob sprejemu prikazuje difuzne lezije, ki predstavljajo vazogeni edem parasagitalno okcipitalno, parietalno, frontalno ter cerebelarno obojestransko (A, B, C). Na kontrolnem MR slikanju 14 dni kasneje je vidna popolna resolucija lezij. Vidna je le manjša ishemična sprememba levo frontalno, ki predstavlja kronično ishemično lezijo, prisotno že na prvem MR slikanju (D, E, F).

Naslednji dan proti večeru se je bolnici vid začel počasi vračati, sliko je imela še zamegljeno, a je pol metra pred očmi že pravilno ugotovila število prstov. Uspešno je prepoznala predmete s pomočjo dotika, pravilno poimenovala lastne prste in ločevala levo in desno smer, še vedno pa je imela težave z računanjem, pisanjem, ponavljanjem dolgih stavkov in ataksijo. Glavobol je izginil. Plantarna odgovora sta še nekaj dni vztrajala v ekstenziji. Dva dni po začetku težav se ji je vid povrnil, a njeno vidno polje je ostalo temporalno zoženo za 10 st. (podatka o oceni vidnega polja pred sprejemom nimamo). Zmogla je enostavne računske operacije (naprimer koliko je 3+2), malenkost težjih pa še ne (naprimer koliko je 86-7). Za dogodke zadnjih dveh dni je bila delno amnestična. Kontrolni EEG po petih dneh je glede na prejšnji izvid pokazal bistveno izboljšanje, z osnovno aktivnostjo alfa, vendar še vedno s posamičnimi skupinami počasnejše aktivnosti theta in delta. V naslednjih nekaj dneh je dvakrat prišlo do nekajurne zmedenosti in nemirnosti, ki pa sta minili sami od sebe.

Pred sprejemom v bolnišnico je bolnica v redni terapiji prejemala acetilsalicilno kislino, perinidopril, nebivolol in atrovastatin. Za uravnavanje KT smo njeni redni terapiji dodali še amlodipin, doksazocin in indapamid, prvih nekaj dni pa je potrebovala tudi IV terapijo z urapidilom. Na začetku hospitalizacije ji je KT precej nihal (med 190/100 mmHg in 100/45 mmHg), nato pa se je umiril in ostal v mejah normale - le na dvotirni antihipertenzivni terapiji, ki jo je prejemala že doma. V času hospitalizacije je prejemala še levetiracetam (zaradi epileptičnega napada) ter kvetiapin in sertralin (zaradi zmedenosti in anksiozno-depresivnih epizod).

Vrednosti ščitničnih hormonov so bile normalne, prav tako tudi revmatološki testi. Da bi lahko izključili ledvične vzroke hipertenzije, jo je konziliarno pregledal nefrolog, ki ni ugotovil odstopanj od normale. Kontrolno MR slikanje glave 14 dni po začetku težav je pokazalo popolno resolucijo vazogenega edema, vidnih je bilo le nekaj drobnih kroničnih ishemičnih sprememb v belini obeh cerebralnih hemisfer, ki so bile prisotne že ob prvem slikanju (Slika 2). Bolnico smo odpustili domov brez nevroloških izpadov in z urejenim krvnim tlakom.

Pred štirimi leti se je omenjeni bolnici zgodila podobna epizoda, ki se je začela z nekajdnevnim glavobolom okcipitalno in povišanim KT (200/100 mmHg). Sledila je izguba vida, ki je nihala med popolno slepoto in desnostransko homonimno hemianopsijo. Tudi takrat je bil CT glave ob sprejemu na našo kliniko in po nekajdnevni kontroli brez posebnosti. Slikanje z MR takrat ni bilo opravljeno. Bolničino stanje se je v nekaj dneh povsem popravilo. Zelo verjetno je šlo za PRES, ki ni bil prepoznan. Bolnica je bila odpuščena z diagnozo ishemična možganska kap, ki pa je pri tokratnem MR slikanju ni bilo videti.

RAZPRAVA

Sindrom, ki ga zdaj največkrat imenujemo sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)³, je bil prvič opisan leta 1996 kot posteriorna reverzibilna levkoencefalopatija.⁴ Že samo ime nam pove, da gre za encefalopatijo, ki največkrat prizadane zadnje dele možganov (parietookcipitalne) in se v večini primerov pozdravi, ko odstranimo vzrok. Najpogosteje se kaže z zmedenostjo (encefalopatijo - 92%), lokaliziranimi ali generaliziranimi epileptičnimi napadi (74-90%), motnjami vida (20-39%) in glavobolom (53%).^{4 5 6 7} Simptomi se ponavadi razvijejo hitro, že v nekaj urah in v 24tih do 48ih urah dosežejo maksimum.⁶

Naša bolnica je zbolela z vsemi omenjenimi simptomi. Nevrološki izpadi so se lokalizacijsko skladali z edemom, vidnim na MR. Do izgube vida je prišlo zaradi lezij v okcipitalnem režnju. Agnozija prstov, akalkulija, agrafija in nezmožnost ločevanja levo-desno so posledice okvare dominantnega parietalnega režnja. Astereognozija je bila prisotna zaradi okvare temenskega režnja, ataksija ter disdiadohokineza pa zaradi lezij v malih možganih.

Ob klinični sliki kot jo je ob prihodu v urgentno nevrološko ambulanto imela naša bolnica ponavadi najprej pomislimo na ishemično dogajanje v zadajšnji cirkulaciji. Diferencialno diagnostično pa pridejo v poštev tudi znotrajmožganska krvavitev, meningoencefalitis, epileptični status, cerebralna venska tromboza in redka žilna sindroma, kot sta RCVS (reverzibilni cerebralni vazokonstrikcijski sindrom) in PRES. Zato so potrebne dodatne diagnostične preiskave, kot sta CT perfuzija in MR.

Stanja, ki so kot vzrok ali predisponirajoči dejavnik največkrat povezana s PRES so arterijska hipertenzija, okvarjena ledvična funkcija, terapija s citotoksičnimi zdravili, sepsa, preeklampsija in eklampsija, avtoimunske bolezni ter imunosupresija (naprimer pri transplantaciji kostnega mozga).^{3 4 5 6 8}

Patofiziologijo nastanka PRES skuša razložiti več hipotez, ki so si med seboj delno nasprotujoče, vendar pa vse vodijo v porušeno krvno-možgansko pregrado in v vazogeni edem. Možganska avtoregulacija namreč vzdržuje primeren pretok krvi skozi možgane le kadar je srednji arterijski pritisk med 60 in 160 mmHg. Prva hipoteza - vazogena, ki je trenutno najbolj podprta z dokazi, kot vzrok za PRES navaja okvaro možganske avtoregulacije zaradi porasta KT nad njen prag, kar povzroči cerebralno vazodilatacijo, hiperperfuzijo z disfunkcijo krvno-možganske pregrade ter posledično nastanek vazogenega edema. Druga - citotoksična hipoteza, nasprotno od prve, kot odgovor na povišan KT izpostavlja hipoperfuzijo, ki nastane zaradi lokalnih vazospazmov. To vodi v ishemijo in nastanek citotoksičnega edema. Tretja hipoteza pa kot primarni vzrok za PRES navaja mehanizem endotelne disfunkcije zaradi učinka toksinov, kot je to primer pri pre- ali eklampsiji, sepsi in terapiji s citostatiki (ciklosporinom), ki posledično povzroči okvaro možganske avtoregulacije in vazogeni edem.^{4 7 9}

Pri naši bolnici smo s CTP dokazali hiperperfuzijo parietookcipitalnega dela možganov, z MRI glave pa vazogeni edem, brez znakov citotoksičnega edema. Po štirinajstdnevnem zdravljenju na kontrolnem MR glave ni bilo več znakov vazogenega edema. Te najdbe podpirajo prvo - vazogeno teorijo o nastanku PRES.

Predstavljena bolnica se že več kot 40 let zdravi zaradi AH in dislipidemije. Laboratorijski testi so pokazali normalno ščitnično in ledvično funkcijo, revmatološki testi pa so bili negativni, zato sklepamo, da je bil nenaden porast KT z odpovedjo možganske avtoregulacije glavni dejavnik, ki je vodil v razvoj PRES. Zakaj je prišlo do nenadnega povišanja KT nismo uspeli razjasniti. Glede na okoliščine, je lahko k porastu KT prispeval čustveni stres ob pogrebu najboljše prijateljice. V času hospitalizacije smo opažali visok pulzni tlak, ki je lahko posledica togosti arterij oz. ateroskleroze. Na prisotnost ateroskleroze pri bolnici kažejo tudi aterosklerotični plaki, vidni na slikovni diagnostiki in dislipidemija v krvi. Znano je, da ateroskleroza kvari endotelij žilne stene in s tem olajša nastanek PRES.

Pri slikanju s CT so lezije vidne le v polovici primerov¹⁰, zato je zlati standard za potrditev diagnoze slikanje z MR. Lezije, ki predstavljajo kortikalni in subkortikalni edem, se kažejo z večjo intenziteto na FLAIR in T2 sekvenci. Napredne tehnike (DWI, ADC)** nam omogočajo tudi ločevanje med vazogenim in citotoksičnem edemom. Vazogeni edem se, za razliko od citotoksičnega, na DWI z ADC pokaže hiperintenzivno.^{3 6} Skoraj pri vseh bolnikih s PRES (93-100%) so lezije prisotne obojestransko parietookcipitalno.^{4 7 8 11}. Možna razlaga za pogostejšo prizadetost posteriornih delov možganov je manjša količina simpatične inervacije le-teh v primeravi z anteriornimi. Znano je namreč, da simpatična stimulacija in kronična AH povišata zgornji prag možganske avtoregulacije.⁷ Poleg parietookcipitalnih področij pa so pogosto prizadeti tudi frontalna režnja (77%), temporalna režnja (64%) in mali možgani (53%), redkeje pa bazalni gangliji in možgansko deblo.⁸ Intracerebralna krvavitev se pri bolnikih s PRES pojavlja v največ sedemnajstih odstotkih, subarahnoidna pa približno v petih. Krvavitve so ponavadi majhne, konveksitetne in se najhajajo v bližini edema.^{12 13}

Terapija PRES vključuje odstranitev vzročnih dejavnikov in simptomatsko zdravljenje, naprimer prenehanje vnašanja oziroma prilagoditev odmerka v terapiji s citostatiki, porod in terapija z magnezijem pri eklampsiji, terapija z antiepleptiki pri epileptičnih napadih in zmerno zniževanje previsokega KT.⁴ Hitro ukrepanje v primeru visokega KT je potrebno zato, da preprečimo dodatno nastajanje vazogenega edema, ki lahko vodi v ireverzibilne okvare (ishemične spremembe, krvavitve).¹¹

V našem primeru je bilo najpomembnejše ustrezno uravnati KT z večtirno terapijo, zdravljenje in preprečevanje epileptičnih napadov in spremljanje stanja zavesti. Ob odpustu je bil tlak urejen z zdravili, ki jih je prejemala že doma. Zaradi psihomotoričnega nemira v času hospitalizacije, zgodovine depresivnih epizod ter občasne anksioznosti smo ji uvedli antidepresiv (SSRI).

Vsaj tri mesece bo prejemala tudi antiepileptik za preprečevanje epileptičnih napadov v sklopu PRES.⁶ Pri tem je potrebno poudariti, da pojav prvega epileptičnega napada ter prehodnega sprožilnega dejavnika tega napada (vazogenega edema) še ne pomeni, da gre za epilepsijo in bomo protiepileptično zaščito čez tri mesece predvidoma ukinili.

V povprečju se klinična slika izboljša v enem tednu. Kljub temu, da ima PRES v svojem imenu besedo reverzibilni, pa do popolnega izginotja lezij, vidnih na MR, pride le v 66tih do 72tih odstotkih in sicer v nekaj dneh ali nekaj mesecih.^{5 9 10} Ponovitve so redke, pojavljajo se pri 3,8 do 8ih odstotkih bolnikov. Prognoza je večinoma dobra.^{5 10 14}

ZAKLJUČEK

PRES je redek klinični sindrom, na katerega moramo vedno pomisliti ob tetradi glavobola, motenj vida, zmedenosti in epileptičnega napada. V prvi stopnji se diagnozi lahko približamo s CT perfuzijskim slikanjem, ključna za potrditev diagnoze pa je MR preiskava, ki jo moramo opraviti čim prej oziroma takoj, ko posumimo na ta sindrom. Članek predstavlja dobro dokumentiran klinični primer bolnice s sindromom PRES, do katerega je prišlo zaradi vazogenega možganskega edema zaradi odpovedi možganske avtoregulacije ob povišanem KT, torej prek vazogenega hiperperfuzijskega mehanizma. Primer je zanimiv tudi zato, ker je pri naši bolnici prišlo do tega sindroma najverjetneje že drugič v štirih letih, kar je izjemno redek pojav. Pri zdravljenju je bilo ključno dobro uravnavanje KT, preprečevanje epileptičnih napadov in spremljanje stanja zavesti, saj smo s tem preprečili zaplete kot sta ishemična možganska kap in možganska krvavitev. Ob ustreznem zdravljenju je prognoza dobra. Vzroka za porast KT pri naši bolnici nismo uspeli pojasniti, verjetno pa je pomemben delež k temu prispeval čustveni stres.